活性氧為氧化壓力的主要來源
氧的中間代謝物質包括：（1）超氧陰離子（superoxide anion）（2）過氧化氫（hydrogen peroxide, H2O2）。（3）氫氧自由基（hydroxyl radical, ‧OH）這些都是由氧之單電子、雙電子和三電子還原後所產生（圖1-1）。
一般認為「活性氧」就是「自由基（free radical）」，也是人體老化的元凶，其實並不完全正確；因為並非所有的活性氧都會形成自由基，自由基也不是只有活性氧一種而已，例如「過氧化氫」也可能變成自由基。
「自由基」的定義是：不管是任何物種（species），包括原子或分子，只要可以獨立存在，而且在其分子軌道（molecular orbitals）上含有一個或更多個不配對的電子，形成不穩定狀態，必須從鄰近的化學物種中去抓取電子以保持穩定，這些不成對的電子所形成的化學物種，就稱為自由基；而活性氧只是其中一種而已。
產生活性氧的管道很多，例如生物體受到放射線照射，或在代謝過程受到激活，或者被酵素直接催化，或與金屬發生催化作用，都可能產生「初級活性氧」（primary ROS），也就是「超氧陰離子」自由基；還會進一步的與其他分子發生作用，變成「次級活性氧」（secondary ROS）
過氧化氫與超氧陰離子不同，它不是自由基，而係一種重要的信息分子（signaling molecule），比較安定，屬於一種較微弱的氧化劑。不過過氧化氫一樣具有毒性，可以氧化硫醇化合物中的SH基，尤其是經過金屬催化劑作用之後，其毒性更強。
氫氧自由基（˙OH）具有高活性，在體內的半衰期很短，具有危險性。生物體內一旦產生氫氧自由基，氫氧自由基就會快速的在其最接近的組織處發生作用，造成對生物體不利的影響。氫氧自由基還可與生物分子，如DNA、蛋白和脂質發生作用，產生其他自由基化合物；也可以擴散進入細胞，氧化其他生物分子，產生自由基之連鎖反應。例如在脂質過氧化作用的連鎖反應中，就常常看到氧與「烷基自由基（alkyl radicals, R˙）」直接作用，而形成「過氧化自由基（Peroxy radicals, ROO˙）」。幸好生物體內也有一套可以降低自由基肆虐的機制。例如在脂質的雙層膜內，就含有若干稱之為「次抗氧化劑（secondary antioxidants）」的自由基掃除劑，包括維生素Ｅ、Ｃ（Vitmin E and C）和穀胱甘肽（glutathione）等等，這些抗氧化劑可以產生相當安定的「苯氧自由基（phenoxy radicals, ROH）」，中斷過氧化自由基（ROO˙）的連鎖反應，因而中和自由基、避免產生過多不良反應。
活性氧：自然產生或由酵素而來
從分子的層次而言，所有好氧性生物只要受到刺激（不管是外在或內在），都會產生活性氧（ROS）；原則上，細胞內的活性氧包括酵素性和非酵素性兩種，而體內的活性氧主要從粒線體產生。
體內的活性氧主要從粒線體產生
由圖1-2可知，在粒線體的電子傳遞鏈中，每次電子從複合體Ⅰ（complexⅠ）傳遞到複合體Ⅲ（complexⅢ）時，都會逸失1%～3%的電子，導致不穩定，因而產生超氧陰離子（圖1-2）。這些超氧陰離子會干擾粒線體的「氧化磷酸化作用（oxidative phosphorylation）」，因而影響粒線體產生ATP的活性，進而影響健康，甚至成為誘發多種疾病或使其惡化的因素之一。
細胞內的活性氧來源與酵素有關
細胞內的活性氧來源與酵素有關；例如血漿膜中的氧化酵素（酶），若受到生長因子或細胞激素刺激，就可能產生活性氧。這類酵素包括：（1）黃嘌呤氧化酶 （xanthine oxidase），（2）細胞色素p450單加氧酶 （cytochrome p450 mono-oxygenases），（3）脂氧合酶 （lipoxygenase），（4）一氧化氮合成酶 （NO synthase），（5）NADPH氧化酶 （NADPH oxidase）。（圖1-3）
細胞色素p450單加氧酶
其中，「細胞色素p450雙功能加氧酶」是指：在平滑內質網（smooth endoplasmic reticulum, ER）中的酵素，主要以細胞色素p450和b5 （cytochrome p450 and b5）居多，幾乎已經成為一個酵素家族；這些酵素可以氧化不飽和脂肪酸和外界異物（xenobiotics），並將氧分子還原成超氧陰離子與（或）過氧化氫（H2O2），因而產生活性氧。
活性氮也要注意
除了活性氧之外，活性氮（Reactive Nitrogen Species, RNS）也是氧化壓力來源之一。
活性氮的產生途徑之一，是「氧化氮合成酶（nitric oxide synthase, NOS）」催化了精胺酸（L-anginine），產生一氧化氮（nitric oxide, NO）。一氧化氮的作用包括正反兩面，既具有調節功用（regulatory functions），也帶有細胞毒素（cytotoxic effects），是好是壞要根據酵素來源和一氧化氮的產生量而定。就好的方面來說，科學研究證明，一氧化氮在血管生物學上扮演了相當重要的角色，尤其是在血管內皮細胞組織中，若氧化氮合成酶產生的一氧化氮濃度較低時，一氧化氮就變成一種信息分子，可以調節血管的彈性，必要時擴張（vasodilation）以增加血流量。
另一方面，因為一氧化氮本身屬於不很活躍的自由基，如果濃度太高，就具有細胞毒性；人體血漿內的一氧化氮還會消耗維生素Ｃ（ascorbic acid），降低維生素Ｃ（也是一種抗氧化劑）的濃度，出現脂質過氧化。因此特別容易在「缺血再灌流」的過程中造成傷害，還可能引發神經退化性和慢性發炎性疾病。
然而高濃度的一氧化氮雖具有細胞毒性，一樣具有正面效用，可作為一種高度毒性氧化劑使用，例如巨噬細胞內的誘導型氧化氮合成酶，產生高量的一氧化氮時，就可以殺死微生物，避免微生物戕害身體健康。
一氧化氮雖然容易受到細胞介素（interleukin, IL-1β）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF-α）及干擾素（interferon, IFN-γ）、脂多醣（lipopolysaccharide, LPS）的刺激而產生，但也可受轉形生長因子（TGF-β）和IL-4、IL-10的抑制，因此可當作一種介體（mediator），有助於促使有害細胞凋亡。這是因為一氧化氮與過氧化氫的反應速率，比超氧陰離子受超氧化物歧化酶（SOD）的歧化速度快3倍，因此一旦一氧化氮與過氧化氫發生作用，過氧化氫就會強力阻止一氧化氮的調節信息作用，避免其活化，同時一氧化氮與超氧陰離子產生過氧化亞硝酸鹽（peroxynitrite, ONOO–）；這是一種強力氧化劑，具有細胞毒性，因而促使細胞凋亡。
根據研究，過氧化亞硝酸鹽還能選擇性的將蛋白質內的酪氨酸殘基（tyrosine residues）硝酸化，包括粒線體內的錳SOD（Mn-SOD），以及具誘導性的一氧化氮合成酶（inducible NO synthase, iNOS）。過氧化亞硝酸鹽還可誘導單股的DNA，造成損害；或促使細胞膜脂質過氧化，或使低密度脂蛋白（LDL）產生氧化作用。也就是說，過氧化亞硝酸鹽似乎是藉某種化學作用，在組織發炎處造成傷害；或影響神經退化性疾病、腎臟病患者的血管，使其失去作用。
由內皮細胞產生的過氧化亞硝酸鹽，還可降低一氧化氮的可用率。一氧化氮是保持血管舒張的重要因子，一旦失去一氧化氮的有效性，則血管收縮後容易形成高血壓。許多研究證明，假如SOD可以控制內皮細胞的過氧化氫活性，就可能維持血壓正常。為何氧化壓力也會造成肥胖
大家都知道，高脂膳食和久坐不動（不運動）的生活形式，是肥胖的主要風險因子，也是代謝症候群的誘因，容易誘發肝病、心血管疾病、第2型糖尿病、血液中脂質異常、高血壓和癌症等許多慢性病，並因而縮短生命期。研究人員以倉鼠做實驗，證實膳食所導致的肥胖較容易出現胰島素阻抗；氧化壓力也可能和肥胖有關，很多證據顯示，脂質的氧化壓力增加，與肥胖病理密切相關；也就是說，氧化壓力大者較容易肥胖。
1、肥胖與系統性氧化壓力有關
基尼（Keaney）等人的研究報告指出，肥胖是一種系統性的氧化壓力，或者說氧化壓力與肥胖有關。許多證據顯示，有高氧化壓力者往往比較肥胖，此與抗氧化防禦減少，以及（或）產生了強力的自由基有關。
2、非酒精性脂肪肝
肝臟是沉默的器官，從來不會喊痛，因此經常受到忽視。最常見的是酗酒引起酒精性肝炎，但不喝酒一樣可能出現「非酒精性脂肪肝疾病」，包括肝臟損傷、從簡單的脂肪過度負擔到非酒精性的脂肪性肝炎（steatohepatitis, NASH），到肝硬化（cirrhosis）。脂肪性肝炎的肝損害特徵是脂肪疊積、發炎細胞浸潤和肝細胞出現不同程度的「膨脹退化（ballooning degeneration）｣。
肝細胞的「膨脹退化」
所謂肝細胞「膨脹（ballooning）｣，特指肝細胞膨脹與增大，尤其常見於脂肪肝患者。至於「膨脹退化（ballooing degeneration）」，則是指脂肪肝的一種組織上變化，乃細胞退化、功能消失的指標。
3、脂肪變性也有可能
高血糖（hyperglycemia）和高血三酸甘油脂（hyper-glycerridemia）患者，最後大多會出現脂肪變性（steatosis），而使肝臟更容易出現氧化壓力；有時粒線體缺陷也會大力誘發氧化壓力。有了這些刺激之後，患者可能從簡單的脂肪肝，變成脂肪性肝炎。從病理方面來看，氧化壓力會傷害肝細胞與中間的「絲細胞骨架｣（filament cytoskeleton），特別容易誘發脂肪性肝炎。
補充適量的香瓜提取物才有效
為了證實氧化壓力與肥胖有關，研究人員特別設計一種能定量檢查SOD B® Grade M，以了解實驗動物黃金倉鼠吃了這種飼料之後，是否比較容易肥胖。首先挑選16隻黃金倉鼠，經過4天的適應期後，將其任意分成4組，每組4隻，每組的平均重量大致相同。接著以高脂飼料（HF）餵食12星期，之後分別灌飲每天每公斤體重0.7（HFEx1）、2.8（HFEx2）或5.6（HFEx3）的自來水，或SOD B® Grade M水溶液。最後只有高脂飼料組不補充SOD B® Grade M，作為HF對照組。其餘12隻倉鼠均餵常規飼料（標準組，SD），而且每日灌飲自來水，連續12星期，當做非病理性對照組。
第四章：糖尿病—高血糖和氧化壓力有關
許多動物實驗和臨床研究均證明，氧化壓力及粒線體功能障礙，與糖尿病病理及其血管併發症之間，似乎具有不可分割的關係，其中之一就是「高血糖症（hyperglycemia）」。
活性氧扮演關鍵角色
事實上，氧自由基不但關係到氧化劑與抗氧化劑之間的平衡，更與糖尿病、血糖平衡的病理與生理密切相關。也就是說，糖尿病中的「慢性高血糖症」固然會誘發、產生過多活性氧，但也會抑制抗氧化機制，造成前發炎狀態（pro-oxidant state）。這就是為何糖尿病患者的氧化壓力特異性標記，例如8-iso-prostaglandin F2α會增加的原因。此外，有些與糖尿病病理相關的機制，也參與葡萄糖自體氧化、蛋白質糖化（glycation）作用，以及多元醇途徑（polyol pathway）、粒線體及NAD（P）H oxidase等作用，並因而產生超氧陰離子，成為活性氧的來源之一。
活性氧會誘導並修飾蛋白質、脂肪和DNA，結果傷害到細胞功能，導致調節血糖的細胞凋亡。這在糖尿病後期併發症中很常見，例如出現高血壓性動脈硬化、視網膜病變、腎臟病和失能（impotence）等。此乃預防醫學一再告誡，糖尿病人必須嚴格管控飲食，注意起居，以防範血管併發症的原因。
不僅如此，高血糖和游離脂肪酸（FFA）還會誘導粒線體，產生過量超氧陰離子；加上其他酵素系統所產生的高量超氧陰離子，一起活化PKC（Protein kinase C）和轉錄因子Kappa B（NF-κB），再利用NOX（NADPH oxidase）之過度表現，產生過多之超氧陰離子。這些超氧陰離子還可被超氧化物歧化酶還原成過氧化氫（H2O2）。在一氧化氮氧化超氧陰離子的過程中，會產生ONOO–，破壞DNA，活化細胞核酵素poly（ADP-ribose,polymerase, PARP）。受激活的PARP會降低甘油醛3磷酸脫氫酶（glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase, GADPH）的活性；進而減少脂肪細胞（adipocyte）和肌肉（muscle）中，第4型轉運蛋白（transporter type 4, GLUT4）之表現，引起胰島素之阻抗，使內皮細胞之內皮失能。還會降低貝他細胞（β-cells）的胰島素分泌量，影響不可謂不大。（圖4-1）
第五章：心血管疾病大大影響生活品質—活性氧在心血管疾病的重要性
心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）為全球人口死亡率的前幾名，每年因此死亡者超過1千7百萬人。為什麼心血管疾病患者愈來愈多？道理安在？
逐漸增加的證據顯示，活性氧可能在心血管系統中扮演關鍵性角色。學者的研究發現，心血管系統中的活性氧與活性氮，若與其他分子發生作用，就可能造成血管障礙（vascular malfunction）。尤其是負責調節氧化還原作用的轉錄因子（transcription factors），如NF-κB和AP-1，如與一些基因啟動區（promotor regions）發生作用，就可能誘發動脈硬化，包括糖尿病併發症在內。
雖然還有許多因素會促發心血管疾病，但影響最大的恐怕還是血管內的超氧陰離子和一氧化氮（NO）調節失去平衡。我們已知一氧化氮的主要功能在調節血管張力（vascular tone）和血管形成血栓之能力。一旦調節失衡，就會出現氧化壓力，成為心血管疾病的誘因，包括常見的動脈硬化、高血壓、心臟衰竭、中風、冠心病、心肌梗塞和缺血性心臟病等等（表4-1）。
表：心血管疾病包括高血壓、心室肥大和動脈硬化的氧化壓力之指標。
心血管中的活性氧不容於低密度脂蛋白受體（receptor），但會刺激低密度脂蛋白（LDL），促使其氧化、形成OX-LDL，再進一步被活化、形成AGE（Advanced Glycation End-Product）與多元醇（polyol pathway）、乙醣胺（hexosamine pathway）和PKC（protein kinase C）等，最後誘發血管併發症。許多研究指出，非來自粒線體的活性氧，也可能（或更重要）是心血管疾病的誘因之一；那是因為細胞質中的氧化酶（cytosolic oxidase），例如NADH/NADPH oxidase、xanthine oxidase（XO）、NOS isoforms等，在生理壓力下，或經誘導而被激活之故。因此若要有效調節血管內的超氧陰離子數量，最重要的就是補充超氧化物歧化酶，尤其要注意保持血管壁上的超氧化物歧化酶同功酶份量充足，因為那是細胞外超氧化物歧化酶（extracellular SOD,EC-SOD）的主體。也就是說，注意補充細胞外超氧化物歧化酶（EC-SOD），有助於防治動脈硬化與高血壓。難怪近幾年來，科學家在研究防治心血管疾病的妙法時，都特別重視超氧化物歧化酶的重要性。
第一節：動脈硬化
就病理或生理上而言，所謂「動脈硬化（atherosclerosis）」，是指因為遺傳或飲食、生活不當，以致血脂或剝落的斑塊、組織堆積在動脈血管壁上，導致血管狹窄、硬化之意。
圖5-1 ROS/RNS與細胞信息途徑的作用和動脈傷害的發展。
動脈硬化本身不算是一種疾病，只能說是一種心血管疾病症狀，因此很少直接致命。但因血管變得狹窄、硬化、脆弱，很容易阻塞或破裂，因而出現冠狀動脈、頸動脈和末梢動脈相關疾病，例如急性冠狀動脈症候群和腦中風，而危及生命；即使不致命，其後遺症也會嚴重影響生活品質。
但從分子生物學來看，動脈硬化乃活性氧（ROS）和活性氮（RNS）引起低密度脂蛋白（LDL）氧化、變性所致：這種情況就是所謂的「氧化性修飾」，低密度脂蛋白被氧化之後，就稱為「氧化型低密度脂蛋白（OXLDL）」。（圖5-1）
活性氧的來源是血管內的超氧陰離子，而活性氮多來自一氧化氮（NO）；一氧化氮具有血管張力（vascular tone）作用，屬於一種強力的血管擴張劑（vasodilation），乃對抗動脈硬化的重要因子。而超氧陰離子會干擾一氧化氮的血管張力作用（一氧化氮不會活化或干擾超氧陰離子），影響血管擴張與血流順暢。一旦超氧陰離子與一氧化氮發生作用，就會產生ONOO-，成為動脈硬化的誘因之一。改善之道只有增加血管中的細胞外SOD（EC-SOD）的量，才能調節。
氧化型低密度脂蛋白（OXLDL）是形成血管內斑塊、造成動脈硬化的主要「起始因子（initiator）」，會影響到內皮細胞、單核細胞以及平滑肌細胞的生物效應。
研究發現，氧化型低密度脂蛋白（OXLDL）經由血管內皮，誘發動脈硬化的過程分為4步驟：（1）開始期（initiation phase）：活性氧開始攻擊脂質，因為脂質含有雙鍵的多飽和脂肪酸。
（2）第2期（second phase）：根據攻擊脂肪酸的鏈鎖反應，將化學修飾作用傳遞到其他脂質。
（3）第3期（third phase）：分解並釋放脂質斷片，形成脂質過氧化物（lipid peroxide）；脂質過氧化物堆積過多就具有細胞毒性。
（4）第4期（fourth phase）；修飾並分解apo B。
氧的中間代謝物質包括：（1）超氧陰離子（superoxide anion）（2）過氧化氫（hydrogen peroxide, H2O2）。（3）氫氧自由基（hydroxyl radical, ‧OH）這些都是由氧之單電子、雙電子和三電子還原後所產生（圖1-1）。
一般認為「活性氧」就是「自由基（free radical）」，也是人體老化的元凶，其實並不完全正確；因為並非所有的活性氧都會形成自由基，自由基也不是只有活性氧一種而已，例如「過氧化氫」也可能變成自由基。
「自由基」的定義是：不管是任何物種（species），包括原子或分子，只要可以獨立存在，而且在其分子軌道（molecular orbitals）上含有一個或更多個不配對的電子，形成不穩定狀態，必須從鄰近的化學物種中去抓取電子以保持穩定，這些不成對的電子所形成的化學物種，就稱為自由基；而活性氧只是其中一種而已。
產生活性氧的管道很多，例如生物體受到放射線照射，或在代謝過程受到激活，或者被酵素直接催化，或與金屬發生催化作用，都可能產生「初級活性氧」（primary ROS），也就是「超氧陰離子」自由基；還會進一步的與其他分子發生作用，變成「次級活性氧」（secondary ROS）
過氧化氫與超氧陰離子不同，它不是自由基，而係一種重要的信息分子（signaling molecule），比較安定，屬於一種較微弱的氧化劑。不過過氧化氫一樣具有毒性，可以氧化硫醇化合物中的SH基，尤其是經過金屬催化劑作用之後，其毒性更強。
氫氧自由基（˙OH）具有高活性，在體內的半衰期很短，具有危險性。生物體內一旦產生氫氧自由基，氫氧自由基就會快速的在其最接近的組織處發生作用，造成對生物體不利的影響。氫氧自由基還可與生物分子，如DNA、蛋白和脂質發生作用，產生其他自由基化合物；也可以擴散進入細胞，氧化其他生物分子，產生自由基之連鎖反應。例如在脂質過氧化作用的連鎖反應中，就常常看到氧與「烷基自由基（alkyl radicals, R˙）」直接作用，而形成「過氧化自由基（Peroxy radicals, ROO˙）」。幸好生物體內也有一套可以降低自由基肆虐的機制。例如在脂質的雙層膜內，就含有若干稱之為「次抗氧化劑（secondary antioxidants）」的自由基掃除劑，包括維生素Ｅ、Ｃ（Vitmin E and C）和穀胱甘肽（glutathione）等等，這些抗氧化劑可以產生相當安定的「苯氧自由基（phenoxy radicals, ROH）」，中斷過氧化自由基（ROO˙）的連鎖反應，因而中和自由基、避免產生過多不良反應。
活性氧：自然產生或由酵素而來
從分子的層次而言，所有好氧性生物只要受到刺激（不管是外在或內在），都會產生活性氧（ROS）；原則上，細胞內的活性氧包括酵素性和非酵素性兩種，而體內的活性氧主要從粒線體產生。
體內的活性氧主要從粒線體產生
由圖1-2可知，在粒線體的電子傳遞鏈中，每次電子從複合體Ⅰ（complexⅠ）傳遞到複合體Ⅲ（complexⅢ）時，都會逸失1%～3%的電子，導致不穩定，因而產生超氧陰離子（圖1-2）。這些超氧陰離子會干擾粒線體的「氧化磷酸化作用（oxidative phosphorylation）」，因而影響粒線體產生ATP的活性，進而影響健康，甚至成為誘發多種疾病或使其惡化的因素之一。
細胞內的活性氧來源與酵素有關
細胞內的活性氧來源與酵素有關；例如血漿膜中的氧化酵素（酶），若受到生長因子或細胞激素刺激，就可能產生活性氧。這類酵素包括：（1）黃嘌呤氧化酶 （xanthine oxidase），（2）細胞色素p450單加氧酶 （cytochrome p450 mono-oxygenases），（3）脂氧合酶 （lipoxygenase），（4）一氧化氮合成酶 （NO synthase），（5）NADPH氧化酶 （NADPH oxidase）。（圖1-3）
細胞色素p450單加氧酶
其中，「細胞色素p450雙功能加氧酶」是指：在平滑內質網（smooth endoplasmic reticulum, ER）中的酵素，主要以細胞色素p450和b5 （cytochrome p450 and b5）居多，幾乎已經成為一個酵素家族；這些酵素可以氧化不飽和脂肪酸和外界異物（xenobiotics），並將氧分子還原成超氧陰離子與（或）過氧化氫（H2O2），因而產生活性氧。
活性氮也要注意
除了活性氧之外，活性氮（Reactive Nitrogen Species, RNS）也是氧化壓力來源之一。
活性氮的產生途徑之一，是「氧化氮合成酶（nitric oxide synthase, NOS）」催化了精胺酸（L-anginine），產生一氧化氮（nitric oxide, NO）。一氧化氮的作用包括正反兩面，既具有調節功用（regulatory functions），也帶有細胞毒素（cytotoxic effects），是好是壞要根據酵素來源和一氧化氮的產生量而定。就好的方面來說，科學研究證明，一氧化氮在血管生物學上扮演了相當重要的角色，尤其是在血管內皮細胞組織中，若氧化氮合成酶產生的一氧化氮濃度較低時，一氧化氮就變成一種信息分子，可以調節血管的彈性，必要時擴張（vasodilation）以增加血流量。
另一方面，因為一氧化氮本身屬於不很活躍的自由基，如果濃度太高，就具有細胞毒性；人體血漿內的一氧化氮還會消耗維生素Ｃ（ascorbic acid），降低維生素Ｃ（也是一種抗氧化劑）的濃度，出現脂質過氧化。因此特別容易在「缺血再灌流」的過程中造成傷害，還可能引發神經退化性和慢性發炎性疾病。
然而高濃度的一氧化氮雖具有細胞毒性，一樣具有正面效用，可作為一種高度毒性氧化劑使用，例如巨噬細胞內的誘導型氧化氮合成酶，產生高量的一氧化氮時，就可以殺死微生物，避免微生物戕害身體健康。
一氧化氮雖然容易受到細胞介素（interleukin, IL-1β）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF-α）及干擾素（interferon, IFN-γ）、脂多醣（lipopolysaccharide, LPS）的刺激而產生，但也可受轉形生長因子（TGF-β）和IL-4、IL-10的抑制，因此可當作一種介體（mediator），有助於促使有害細胞凋亡。這是因為一氧化氮與過氧化氫的反應速率，比超氧陰離子受超氧化物歧化酶（SOD）的歧化速度快3倍，因此一旦一氧化氮與過氧化氫發生作用，過氧化氫就會強力阻止一氧化氮的調節信息作用，避免其活化，同時一氧化氮與超氧陰離子產生過氧化亞硝酸鹽（peroxynitrite, ONOO–）；這是一種強力氧化劑，具有細胞毒性，因而促使細胞凋亡。
根據研究，過氧化亞硝酸鹽還能選擇性的將蛋白質內的酪氨酸殘基（tyrosine residues）硝酸化，包括粒線體內的錳SOD（Mn-SOD），以及具誘導性的一氧化氮合成酶（inducible NO synthase, iNOS）。過氧化亞硝酸鹽還可誘導單股的DNA，造成損害；或促使細胞膜脂質過氧化，或使低密度脂蛋白（LDL）產生氧化作用。也就是說，過氧化亞硝酸鹽似乎是藉某種化學作用，在組織發炎處造成傷害；或影響神經退化性疾病、腎臟病患者的血管，使其失去作用。
由內皮細胞產生的過氧化亞硝酸鹽，還可降低一氧化氮的可用率。一氧化氮是保持血管舒張的重要因子，一旦失去一氧化氮的有效性，則血管收縮後容易形成高血壓。許多研究證明，假如SOD可以控制內皮細胞的過氧化氫活性，就可能維持血壓正常。為何氧化壓力也會造成肥胖
大家都知道，高脂膳食和久坐不動（不運動）的生活形式，是肥胖的主要風險因子，也是代謝症候群的誘因，容易誘發肝病、心血管疾病、第2型糖尿病、血液中脂質異常、高血壓和癌症等許多慢性病，並因而縮短生命期。研究人員以倉鼠做實驗，證實膳食所導致的肥胖較容易出現胰島素阻抗；氧化壓力也可能和肥胖有關，很多證據顯示，脂質的氧化壓力增加，與肥胖病理密切相關；也就是說，氧化壓力大者較容易肥胖。
1、肥胖與系統性氧化壓力有關
基尼（Keaney）等人的研究報告指出，肥胖是一種系統性的氧化壓力，或者說氧化壓力與肥胖有關。許多證據顯示，有高氧化壓力者往往比較肥胖，此與抗氧化防禦減少，以及（或）產生了強力的自由基有關。
2、非酒精性脂肪肝
肝臟是沉默的器官，從來不會喊痛，因此經常受到忽視。最常見的是酗酒引起酒精性肝炎，但不喝酒一樣可能出現「非酒精性脂肪肝疾病」，包括肝臟損傷、從簡單的脂肪過度負擔到非酒精性的脂肪性肝炎（steatohepatitis, NASH），到肝硬化（cirrhosis）。脂肪性肝炎的肝損害特徵是脂肪疊積、發炎細胞浸潤和肝細胞出現不同程度的「膨脹退化（ballooning degeneration）｣。
肝細胞的「膨脹退化」
所謂肝細胞「膨脹（ballooning）｣，特指肝細胞膨脹與增大，尤其常見於脂肪肝患者。至於「膨脹退化（ballooing degeneration）」，則是指脂肪肝的一種組織上變化，乃細胞退化、功能消失的指標。
3、脂肪變性也有可能
高血糖（hyperglycemia）和高血三酸甘油脂（hyper-glycerridemia）患者，最後大多會出現脂肪變性（steatosis），而使肝臟更容易出現氧化壓力；有時粒線體缺陷也會大力誘發氧化壓力。有了這些刺激之後，患者可能從簡單的脂肪肝，變成脂肪性肝炎。從病理方面來看，氧化壓力會傷害肝細胞與中間的「絲細胞骨架｣（filament cytoskeleton），特別容易誘發脂肪性肝炎。
補充適量的香瓜提取物才有效
為了證實氧化壓力與肥胖有關，研究人員特別設計一種能定量檢查SOD B® Grade M，以了解實驗動物黃金倉鼠吃了這種飼料之後，是否比較容易肥胖。首先挑選16隻黃金倉鼠，經過4天的適應期後，將其任意分成4組，每組4隻，每組的平均重量大致相同。接著以高脂飼料（HF）餵食12星期，之後分別灌飲每天每公斤體重0.7（HFEx1）、2.8（HFEx2）或5.6（HFEx3）的自來水，或SOD B® Grade M水溶液。最後只有高脂飼料組不補充SOD B® Grade M，作為HF對照組。其餘12隻倉鼠均餵常規飼料（標準組，SD），而且每日灌飲自來水，連續12星期，當做非病理性對照組。
第四章：糖尿病—高血糖和氧化壓力有關
許多動物實驗和臨床研究均證明，氧化壓力及粒線體功能障礙，與糖尿病病理及其血管併發症之間，似乎具有不可分割的關係，其中之一就是「高血糖症（hyperglycemia）」。
活性氧扮演關鍵角色
事實上，氧自由基不但關係到氧化劑與抗氧化劑之間的平衡，更與糖尿病、血糖平衡的病理與生理密切相關。也就是說，糖尿病中的「慢性高血糖症」固然會誘發、產生過多活性氧，但也會抑制抗氧化機制，造成前發炎狀態（pro-oxidant state）。這就是為何糖尿病患者的氧化壓力特異性標記，例如8-iso-prostaglandin F2α會增加的原因。此外，有些與糖尿病病理相關的機制，也參與葡萄糖自體氧化、蛋白質糖化（glycation）作用，以及多元醇途徑（polyol pathway）、粒線體及NAD（P）H oxidase等作用，並因而產生超氧陰離子，成為活性氧的來源之一。
活性氧會誘導並修飾蛋白質、脂肪和DNA，結果傷害到細胞功能，導致調節血糖的細胞凋亡。這在糖尿病後期併發症中很常見，例如出現高血壓性動脈硬化、視網膜病變、腎臟病和失能（impotence）等。此乃預防醫學一再告誡，糖尿病人必須嚴格管控飲食，注意起居，以防範血管併發症的原因。
不僅如此，高血糖和游離脂肪酸（FFA）還會誘導粒線體，產生過量超氧陰離子；加上其他酵素系統所產生的高量超氧陰離子，一起活化PKC（Protein kinase C）和轉錄因子Kappa B（NF-κB），再利用NOX（NADPH oxidase）之過度表現，產生過多之超氧陰離子。這些超氧陰離子還可被超氧化物歧化酶還原成過氧化氫（H2O2）。在一氧化氮氧化超氧陰離子的過程中，會產生ONOO–，破壞DNA，活化細胞核酵素poly（ADP-ribose,polymerase, PARP）。受激活的PARP會降低甘油醛3磷酸脫氫酶（glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase, GADPH）的活性；進而減少脂肪細胞（adipocyte）和肌肉（muscle）中，第4型轉運蛋白（transporter type 4, GLUT4）之表現，引起胰島素之阻抗，使內皮細胞之內皮失能。還會降低貝他細胞（β-cells）的胰島素分泌量，影響不可謂不大。（圖4-1）
第五章：心血管疾病大大影響生活品質—活性氧在心血管疾病的重要性
心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）為全球人口死亡率的前幾名，每年因此死亡者超過1千7百萬人。為什麼心血管疾病患者愈來愈多？道理安在？
逐漸增加的證據顯示，活性氧可能在心血管系統中扮演關鍵性角色。學者的研究發現，心血管系統中的活性氧與活性氮，若與其他分子發生作用，就可能造成血管障礙（vascular malfunction）。尤其是負責調節氧化還原作用的轉錄因子（transcription factors），如NF-κB和AP-1，如與一些基因啟動區（promotor regions）發生作用，就可能誘發動脈硬化，包括糖尿病併發症在內。
雖然還有許多因素會促發心血管疾病，但影響最大的恐怕還是血管內的超氧陰離子和一氧化氮（NO）調節失去平衡。我們已知一氧化氮的主要功能在調節血管張力（vascular tone）和血管形成血栓之能力。一旦調節失衡，就會出現氧化壓力，成為心血管疾病的誘因，包括常見的動脈硬化、高血壓、心臟衰竭、中風、冠心病、心肌梗塞和缺血性心臟病等等（表4-1）。
表：心血管疾病包括高血壓、心室肥大和動脈硬化的氧化壓力之指標。
心血管中的活性氧不容於低密度脂蛋白受體（receptor），但會刺激低密度脂蛋白（LDL），促使其氧化、形成OX-LDL，再進一步被活化、形成AGE（Advanced Glycation End-Product）與多元醇（polyol pathway）、乙醣胺（hexosamine pathway）和PKC（protein kinase C）等，最後誘發血管併發症。許多研究指出，非來自粒線體的活性氧，也可能（或更重要）是心血管疾病的誘因之一；那是因為細胞質中的氧化酶（cytosolic oxidase），例如NADH/NADPH oxidase、xanthine oxidase（XO）、NOS isoforms等，在生理壓力下，或經誘導而被激活之故。因此若要有效調節血管內的超氧陰離子數量，最重要的就是補充超氧化物歧化酶，尤其要注意保持血管壁上的超氧化物歧化酶同功酶份量充足，因為那是細胞外超氧化物歧化酶（extracellular SOD,EC-SOD）的主體。也就是說，注意補充細胞外超氧化物歧化酶（EC-SOD），有助於防治動脈硬化與高血壓。難怪近幾年來，科學家在研究防治心血管疾病的妙法時，都特別重視超氧化物歧化酶的重要性。
第一節：動脈硬化
就病理或生理上而言，所謂「動脈硬化（atherosclerosis）」，是指因為遺傳或飲食、生活不當，以致血脂或剝落的斑塊、組織堆積在動脈血管壁上，導致血管狹窄、硬化之意。
圖5-1 ROS/RNS與細胞信息途徑的作用和動脈傷害的發展。
動脈硬化本身不算是一種疾病，只能說是一種心血管疾病症狀，因此很少直接致命。但因血管變得狹窄、硬化、脆弱，很容易阻塞或破裂，因而出現冠狀動脈、頸動脈和末梢動脈相關疾病，例如急性冠狀動脈症候群和腦中風，而危及生命；即使不致命，其後遺症也會嚴重影響生活品質。
但從分子生物學來看，動脈硬化乃活性氧（ROS）和活性氮（RNS）引起低密度脂蛋白（LDL）氧化、變性所致：這種情況就是所謂的「氧化性修飾」，低密度脂蛋白被氧化之後，就稱為「氧化型低密度脂蛋白（OXLDL）」。（圖5-1）
活性氧的來源是血管內的超氧陰離子，而活性氮多來自一氧化氮（NO）；一氧化氮具有血管張力（vascular tone）作用，屬於一種強力的血管擴張劑（vasodilation），乃對抗動脈硬化的重要因子。而超氧陰離子會干擾一氧化氮的血管張力作用（一氧化氮不會活化或干擾超氧陰離子），影響血管擴張與血流順暢。一旦超氧陰離子與一氧化氮發生作用，就會產生ONOO-，成為動脈硬化的誘因之一。改善之道只有增加血管中的細胞外SOD（EC-SOD）的量，才能調節。
氧化型低密度脂蛋白（OXLDL）是形成血管內斑塊、造成動脈硬化的主要「起始因子（initiator）」，會影響到內皮細胞、單核細胞以及平滑肌細胞的生物效應。
研究發現，氧化型低密度脂蛋白（OXLDL）經由血管內皮，誘發動脈硬化的過程分為4步驟：（1）開始期（initiation phase）：活性氧開始攻擊脂質，因為脂質含有雙鍵的多飽和脂肪酸。
（2）第2期（second phase）：根據攻擊脂肪酸的鏈鎖反應，將化學修飾作用傳遞到其他脂質。
（3）第3期（third phase）：分解並釋放脂質斷片，形成脂質過氧化物（lipid peroxide）；脂質過氧化物堆積過多就具有細胞毒性。
（4）第4期（fourth phase）；修飾並分解apo B。
