第1章 慢性發炎是萬病之源

1-1 何謂發炎？──身體排除異物的正常防禦反應嗎？
倘若我們的出現傷口或長出膿包，組織就會紅腫、灼熱，這種現象就是所謂的發炎。
發炎的英文是「inflammation」，其語源是拉丁文的「inflammare」點火之意。由此證實所謂的發炎，意即體內發生火災，或者是發生與火有關的事。事實上，發炎的典型症狀包括發紅、腫脹、灼熱、疼痛，從這些症狀也能充分感受到發炎就像被火燒的感覺。
其實，距今兩千年前的古羅馬醫學家凱爾蘇斯（西元前25～西元50年），便已在其著作《醫術》中，記載了發紅、腫脹、灼熱、疼痛等上述症狀。換言之，人類從很久以前就知道發炎的存在了。
發紅的拉丁文是「rubor」（也是紅寶石「ruby」的語源），腫脹的拉丁文是「tumor」（腫瘤的英文至今仍是「tumor」），灼熱感的拉丁文是「calor」（和熱量的單位calorie是共通的語源），而疼痛的則是「dolor」。
發紅、腫脹、灼熱、疼痛的語尾都是r，所以很好記。醫學系的學生都用 「凱爾蘇斯的四個徵狀」來背誦，如果四項徵狀同時出現，就是發炎的病症。換句話說，在發炎的初期，發紅、腫脹、灼熱、疼痛是最具特徵性的症狀。
我們現在對這些發炎症狀的認知是，它們都是生物體面對異物入侵或受損的細胞和組織所製造的產物時，產生的正常反應。舉例而言，醫學系學生的教科書出現過類似下列的說明：「異物進入體內時所造成的刺激，導致身體在局部製造出使血管擴張或血管容易滲漏的物質。所以，被異物入侵的部位，因為血管擴張造成血流增加，組織也因此發紅、灼熱。此外，血管變得容易滲漏，所以有部分的血液成分會漏出血管，並且產生了疼痛物質，造成組織腫脹、疼痛。」
換句話說，前述的四項徵兆都是生物體對異物產生的反應，具備下列的生物學意義。首先，如果血管擴張，通往局部的血流量增加，同時血管壁變得脆弱疏鬆，繼而出現滲漏，生物體防禦所需的細胞和物質，就會從血管內漏出，囤積在發炎局部，藉以排出異物。實際以顯微鏡觀察發炎的組織後，發現了大量從血液流進組織的白血球。
此現象名為發炎細胞浸潤。由此證實所謂的發炎細胞，其實就是流進組織的白血球。此外，腫脹和疼痛，除了發揮告知人體局部發生異常的警報功能，也有讓人暫停運動，好讓組織休息的用意。
總而言之，發炎意即當體內產生異常狀況時，身體所做出的正常反應＝防禦反應。如果發炎能夠順利發揮作用，就能將異物排出體外，使受損的細胞得到修復，讓生物體恢復原狀。因此，發炎的情況通常是暫時性的。
但是，有時會發生例外。例如因動脈硬化導致動脈壁變得僵硬脆弱，發炎的情況便會一直持續。異位性皮膚炎的話是皮膚、氣喘就是氣管壁的發炎情況持續不斷的狀態。上述的發炎狀態，通常會持續好幾個星期，卻遲遲不見好轉。這種發炎稱為慢性發炎。一般而言，突然產生、只維持短暫時間的發炎稱為急性發炎，長期間持續的則稱為慢性發炎。至於要持續多久才能稱為慢性，定義上仍有些模糊，不過原則上大概是以星期至月為單位（有關這部分，後面還會說明）。
慢性發炎的異常之處在於，發作時不一定伴隨著前述的發紅、腫脹、灼熱、疼痛四項症狀。所以發炎的症狀有可能在當事者沒有發覺的情況下繼續惡化。最近已經得知，慢性發炎其實是萬病之源。
那麼，為什麼慢性發炎會如此可怕，甚至到了萬病之源的程度呢？

1-2 慢性發炎為何如此可怕？
如果發炎的情況一直持續，會造成什麼樣的困擾呢？首先，發炎的負面影響會逐漸擴及全身，而不是侷限在某些部位。這點和「慢性發炎是萬病之源」有著密切的關係。另外，發炎的組織不論是性狀和型態會逐漸產生變化，最後連該組織的機能都會減退。
原本僅侷限於某些部位的發炎狀態，若逐漸擴及到全身會怎麼樣呢？影響在於受到發炎的刺激後，細胞會在發炎組織分泌一種稱為促發炎細胞激素的數種蛋白質，並逐漸擴及全身。即使是相隔甚遠的細胞也會受到影響。細胞激素是一種細胞之間互相傳遞信號時所用的蛋白質，它們會與細胞釋放出、位於對方細胞膜上的感測器（受體蛋白）結合。舉例而言，它們會向其他細胞傳達「快點動起來」、「快點分裂」、「趕快分泌某種物質」等各種信號。打個比方來說，細胞激素就像鑰匙，而細胞激素受體就像鑰匙孔。細胞激素受體的下游還有所謂的信號通路（傳達信號的通路）。如果鑰匙和鑰匙孔的形狀吻合，信號通路就會得到活化，使通道保持暢通，讓信號順利送達細胞內部。這就是透過細胞釋出的細胞激素，讓信號傳達到其他細胞內部的機制。
細胞激素的種類有幾十種，其中，在發炎時產生的稱為促發炎細胞激素。其中又以TNF-α、介白質6（IL-6）、介白質1（IL-1）等廣為人知。另外，具備抗病毒作用的Ⅰ型干擾素（IFN-α、IFN-β）也會在發炎時產生。
一般而言，這些細胞激素在異物入侵身體時，都會發揮警報的作用。在正常情況下，它們幾乎不會產生，若有也僅是微量。不過，只要異物入侵，免疫系統就會開始分泌細胞激素，並且釋放到細胞外。在達到適量的時候，向鄰近的細胞發出警報，藉以提高細胞的感受性，好讓它們做好面對異物入侵的準備。
另一方面，發炎性刺激過強、持續時間過久時，會產生過量的促發炎細胞激素。它們的作用超出一般的警報機能，反而是火上加油。促發炎細胞激素起作用的部位是血管和白血球，它會提高血管的透過性（使白血球容易通過），此外，也會把白血球召喚至發炎病灶（發炎產生的部位），且還會促進促發炎細胞激素在鄰近細胞產生。如同上述，一旦製造了過量的促發炎細胞激素，其他部位也容易受到波及。換言之，局部發炎的影響力，也會擴及到其他部位。我想聰明的讀者已經了解，若要鎮定發炎症狀，只要抑制促發炎細胞激素的作用就行了。
不過，如同前述，促發炎細胞激素有好幾種，如果只抑制單一種類的作用，鎮定發炎的效果可能有限，不是每次都能奏效。有關這點，我將在後面的章節進一步說明。
促發炎細胞激素還有其他功能。舉例而言，它們還會對鄰近的細胞發揮作用，讓負責促進葡萄糖轉為肝醣的胰島素的反應性降低（簡單來說，就是製造出讓胰島素的效用、作用力降低的狀態）。
有關這點，最近發現了以下的事實：肥胖時，脂肪細胞的大小和數量都會增加，脂肪組織也因此變大。不但如此，這時的脂肪組織還會輕微發炎，發炎的嚴重程度和肥胖程度成正比。如此一來，聚集在脂肪組織的巨噬細胞（白血球的一種。血液中的單核球通過血管轉移到組織後，會成為巨噬細胞）會繼續釋放促發炎細胞激素，例如TNF-α會與周圍和遠距細胞上的TNF-α受體結合，使胰島素對該細胞的作用力減退（正式的表現方式是「因TNF-α造成胰島素抗性之誘導」）。
胰島素的作用是促使細胞利用葡萄糖，藉以使血糖降低，換言之，如果胰島素的功能減退，細胞利用葡萄糖的效率也會跟著降低，結果造成血糖升高。這就是糖尿病初期。總結來說，肥胖會造成脂肪組織持續發炎，進而導致在這種情況下製造出來的促發炎細胞激素對其他細胞產生作用，誘導胰島素產生抗性，最後造成血糖值上升，引發糖尿病。
只要一產生促發炎細胞激素，就會導致胰島素的功能減退這點，或許具備某種生物學上的意義。舉例而言，因為胰島素的作用在發炎時降低，導致血糖升高，可能會出現為了避免當免疫細胞活化時，其細胞周圍能量不足的暫時性代償反應。不過，無論如何都會成為糖尿病的導火線，所以即便是代償反應，也具備一定的風險。
慢性發炎令人恐懼的另一項理由是，發炎情況若一直持續，組織的機能會跟著減退。注意到這一點的是希臘的醫生蓋倫（西元129～199年）。他曾一針見血地指出「醫生是自然的僕人」，並利用其銳利的眼光觀察各種疾病，藉此發現若發炎的情況一再持續，發炎組織的機能也會隨之減退。
說得仔細一點，意即如果發炎久久不癒，組織的細胞會開始死亡，造成組織的細部結構受損。周圍結締組織的纖維成分進入組織後，會使組織變硬，失去柔軟性。這就是所謂的纖維化。簡單來說，就是正常的細胞逐漸被纖維成分所取代，數量變得愈來愈少。如此一來，組織的機能會逐漸衰退，難以恢復原狀。如果發生在肝臟，就是肝硬化；若發生在肺泡（肺中的小袋子，血液和氣體交換的場所）的周圍，就是肺纖維化。如果症狀不斷惡化，不但會造成肺部機能低下，呼吸變得吃力，最後會演變成呼吸衰竭。腎臟若是長期發炎，負責過濾尿液的絲球體便會受損，而且其周圍的間質也會開始纖維化，造成腎臟病急速惡化，嚴重者甚至會引發腎臟衰竭。如同上述，腎臟發炎的情況若一再持續，器官的機能會開始降低，最後發展為重大疾病。
所謂的纖維化，其實是一種受損的組織在修復的過程中可見的生理現象。纖維化就是由纖維填補受損的組織之間，使傷口容易修復的過程之一。但是，一旦演變成慢性發炎，理應只是暫時性的纖維化會變得一發不可收拾；隨著纖維化的惡化，結果會造成組織失去柔軟性而變硬，機能也逐漸降低。這就是常見於慢性發炎的組織纖維化。