CHAPTER 03 植物來源外泌體的醫藥領域應用
第二節 疾病預防與治療研究發展
植物來源外泌體的豐富生物活性成分與哺乳動物外泌體在結構上類似，內含蛋白質、脂質、核酸（如miRNAs）以及多種次級代謝物，能介導細胞內甚至跨物種（cross-kingdom）間的訊息傳遞。科學界對這些天然奈米囊泡的研究興趣日益增強，主要因其卓越特性：高度生物相容性、可生物降解性、在廣泛pH 條件下的穩定性（stability across wide pHrange），以及穿越生物屏障（biological barrier penetration）的優越能力。植物來源的外泌體代表了奈米醫學領域中的先驅前沿，憑藉其獨特的生物特性與多樣治療應用，在疾病預防與治療方面展現出極大的潛力。
相較於哺乳動物來源外泌體，植物外泌體具有顯著的成本效益與可擴展性。研究顯示，植物來源EVs 的成本∕產率比約為動物細胞來源EVs 的1/300，生產過程不需昂貴的細胞培養設施，能大幅減少製備時間與人力成本。此外，植物來源EVs 不攜帶人畜共通病原體或人類致病原，因此具更低免疫原性，提升其安全性，極適合作為治療用途。
一．在腸道疾病治療上的角色
發炎性腸道疾病（IBD），包括克隆氏症與潰瘍性結腸炎，是全球重要且日益嚴峻的健康負擔，其特徵為慢性腸道發炎與反覆發作的臨床症狀。現有治療方式主要著重於疾病緩解，但往往伴隨顯著的副作用與長期使用的限制，因此亟需更安全且具療效的新穎治療策略。
植物來源外泌體因其天然地針對結腸組織的能力及本身具有抗發炎特性，成為治療IBD 的新興潛力平台。研究顯示，葡萄柚來源的奈米囊泡（GDNs）在治療腸道發炎方面表現出顯著療效。
科學家發現，GDNs 可被腸道巨噬細胞選擇性攝取，並有效改善由葡聚醣硫酸鈉（DSS）誘導的小鼠結腸炎模型。其作用機制包括促進Hemeoxygenase-1（HO-1）表現，並抑制腸道巨噬細胞中發炎細胞激素IL-1β與TNF-α 的產生，使GDNs 能夠作為腸道免疫調節因子，有助於維持巨噬細胞穩態與緩解發炎反應。
GDNs 具有優異的生物相容性、可生物降解性，且能在多種pH 環境中保持穩定，使其成為針對腸道發炎的理想口服藥物傳遞系統。當抗發炎藥物Methotrexate（MTX）包裹於GDNs 中並經口服方式給予小鼠，其毒性明顯低於游離型MTX，且對DSS 誘導結腸炎的治療效果明顯提升，突顯GDNs 為基礎的藥物載體系統在臨床上的應用潛力。
另一方面，葡萄來源的類外泌體奈米顆粒亦顯示對腸道健康具正向影響，口服給予可促進腸道上皮細胞增殖，並刺激腸道與結腸中幹細胞的再生，其機制涉及活化Wnt/β-catenin 訊號路徑，進而上調axin-2、cyclinD1、c-myc 與egfr 等控制幹細胞生長與分化的關鍵基因。
生薑來源的奈米囊泡也被證實在模擬腸胃液中展現高度穩定性，且對細胞無毒，不破壞腸道屏障功能，進一步增強其作為天然奈米載體的應用價值，特別適合用於腸道疾病的體內遞送。
除了抗發炎與組織修復功能外，植物來源外泌體亦能調節腸道菌相，而菌相組成在IBD 的發病機轉中扮演關鍵角色。這些奈米囊泡可透過運送促進益菌生長的生物活性化合物，並抑制致病菌增殖，恢復腸道菌叢的穩態，進而緩解腸道發炎。
隨著植物外泌體工程（exosome engineering）的進展，其在腸道疾病治療中的潛力正持續擴展。透過修飾奈米囊泡的表面結構與內含載物，可進一步提升其靶向性與治療效能。例如，從生薑奈米顆粒中萃取的脂質，已被成功應用於開發小干擾RNA（siRNA）傳遞系統，專門針對潰瘍性結腸炎治療中的促發炎基因進行精確抑制。這項技術的突破為未來的個人化腸道治療策略提供了創新選項。
二 . 在肝臟疾病治療上的角色
肝臟疾病，包括急性肝衰竭（acute liver failure, ALF）、非酒精性脂肪肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD） 與肝纖維化（liverfibrosis），在臨床治療上面臨重大挑戰，因現有療法有限且效果受限。植物來源外泌體因其抗發炎、抗氧化與促進再生的特性，於上述疾病中展現出令人期待的治療潛力。
此外， 植物來源的膳食類外泌體奈米顆粒（dietary exosome-likenanoparticles）被假設具有改善ALF 的能力，特別是香菇來源的ELNs（S-ELNs）在抑制NLRP3 炎症小體活化方面展現了顯著效應。此類外泌體可透過抑制初級巨噬細胞中炎症小體的形成而達成肝保護作用，對於降低肝臟發炎與細胞損傷具有關鍵意義。S-ELNs 亦能抑制IL-6 的分泌，並且顯著降低IL-1β 的mRNA 以及蛋白質表達，進一步強化其保肝效應。
植物外泌體在肝病中的應用不僅限於控制發炎反應，亦能調節免疫反應並促進肝組織再生。在肝損傷小鼠模型中，外泌體治療可促進調節型T 細胞生成，上調轉化生長因子β 與肝細胞生長因子（hepatocyte growthfactor, HGF）mRNA 的表現，並同時抑制IL-2 的發炎反應，這些作用協同減少肝細胞凋亡並促進肝臟修復。
植物來源的細胞外囊泡亦有潛力能透過調控肝星狀細胞（hepaticstellate cells, HSCs）的活化來逆轉肝纖維化。HSCs 是導致肝纖維化時產生細胞外基質的主要細胞。儘管許多證據來自人類肝幹細胞（human liverstem cells, HLSCs）來源外泌體，這些研究提供了發展植物來源外泌體類似功能的可能性。
在NAFLD 小鼠模型中，HLSC 來源的外泌體可顯著降低肝纖維化程度，同時上調抗發炎細胞激素IL-10 的表現，重編碼肝臟基因網絡。其中一項特別有趣的機制為透過外泌體傳遞（miRNA）來靶向HSCs，HLSC來源外泌體能提升miR-146a-5p 於人類肝星狀細胞株（LX-2）中的表達，此miRNA 為抗纖維化關鍵調節分子，可以抑制HSCs 活化，並且減輕纖維化程度。
miR-146a-5p 所參與的訊息傳導途徑包括Wnt/β-catenin、TGF-β/SMAD、PTPRA-SRC 與LPS/TLR4/NF-κB 等與纖維化密切相關的路徑。此外，植物外泌體在ALF 治療上的潛力也日益受到重視。
ALF 是一種高致死率且病程進展快速的疾病。研究顯示，來自間質幹細胞的外泌體在小鼠ALF 模型中，可改善肝功能與提升存活率，且在給藥6 小時內即有效抑制肝細胞凋亡。植物外泌體則可能提供類似效益，並具有更低免疫原性與更高成本效益。
由於植物來源外泌體在腸胃道環境中表現出良好穩定性，能抵抗消化酶與極端pH 值的降解，使其成為理想的口服肝臟保護劑遞送平台。這對於慢性肝病患者而言尤其重要，不僅能提升病患用藥順從性，還能減少注射需求。
隨著植物外泌體工程技術的發展，其在肝病治療中的應用潛力持續擴展。透過修飾其表面結構或內含貨物，如裝載特定的microRNA 或小分子藥物，能針對肝臟發炎、纖維化及再生過程中關鍵的訊息傳導路徑進行精準調控，為肝病治療開啟新的精準醫療途徑。
三．在抗癌治療上的角色
癌症仍是全球主要的死亡與罹病原因之一，而傳統療法常受限於副作用、藥物抗性以及靶向性不佳等問題。植物來源外泌體在癌症治療中展現出作為治療工具的潛力，能直接產生抗腫瘤效果，並作為高效且低毒性的藥物傳遞載體。植物來源奈米囊泡之所以具有抗癌特性，源自其內含的生物活性分子，這些成分能作用於各種癌症細胞訊號通路，抑制癌細胞相關蛋白與酶，促進細胞凋亡，誘導細胞週期停滯並調節抗氧化狀態。
不同植物中所含的植化素，如薑黃素、薑醇、沒食子酸（gallicacid）與單寧酸（tannins），皆已展現出潛在的抗癌能力。柑橘類來源的外泌體展現出顯著的抗癌效果。檸檬能有效抑制多種癌細胞株，例如慢性骨髓性白血病、結腸直腸腺癌（colorectal cancer）與肺癌的生長，其作用機制為活化TRAIL 介導的凋亡通路。
近期研究顯示，檸檬汁來源的外泌體（ Citrus Limon L. juice-derivedexosomes, CLENs）能夠抑制癌細胞增殖、轉移與侵襲，並同時抑制PI3K/AKT 與MAPK/ERK 訊號路徑。
值得注意的是，這些外泌體對正常的人類胚胎腎臟細胞（humanembryonic kidney, HEK-293）無毒性，顯示其具有選擇性的抗癌特性。不同植物來源的奈米囊泡在癌症治療中各有其優勢。
茶葉來源奈米囊泡富含多酚，具強效抗發炎與抗腫瘤活性。人參來源奈米囊泡含有能調節免疫、抑制腫瘤微環境的人參多醣，藉由促進巨噬細胞向M1 型轉化而提升免疫活性。檸檬來源奈米囊泡可透過促進細胞吸收來消耗腫瘤細胞能量，進而改善多重抗藥性腫瘤的治療反應。
植物外泌體在癌症治療上的另一大優勢在於其作為藥物傳遞工具的潛力。生薑來源的奈米脂質已被開發為一種新型結腸癌藥物遞送策略。科學家從生薑中提取奈米顆粒（GDNVs），並重新組合其脂質製成生薑來源奈米載體，在動物實驗中能有效遞送多柔比星（DOX）至結腸癌細胞。這些GDNVs 在濃度高達200 μmol/l 時，仍具有極佳的生物相容性。此外，doxorubicin-GDNVs 在酸性環境中的藥物釋放效果，優於市售的多柔比星。
植物外泌體的工程設計進一步提升其抗癌潛力。研究證明生薑來源奈米囊泡（GNVs）可有效傳遞蛋白質、siRNA、DNA 表現載體與化療藥物至多種細胞。藉由將葉酸結合於GNVs 表面，研究人員開發出葉酸修飾的GNVs，顯著提升腫瘤靶向性，當其載有紫杉醇（Paclitaxel, PTX）時，對移植腫瘤的抑制效果更佳。從天門冬（Asparagus cochinchinensis）提取的奈米囊泡（ACNVs）對肝細胞癌細胞的增殖具顯著抑制作用，並能誘導其凋亡，且不會損害正常肝細胞。
這些奈米囊泡經聚乙二醇化修飾（PEGylation），形成PEG-ACNVs後，其血中循環時間顯著延長，腫瘤靶向能力提升，最終有效抑制腫瘤細胞生長，且無明顯副作用。
近期發展的仿生藥物傳遞系統也利用植物外泌體進行設計。科學家開發出一套系統，使用檸檬來源細胞外囊泡為載體，外膜結合肝素-cRGD，內部載有多柔比星。該系統可提升胞內活性氧含量，並降低ATP 產量，透過促進胞吞作用來克服卵巢癌中的多重抗藥性，其機制為抑制P- 醣蛋白（P-gp）外排功能。
植物外泌體亦展現出重塑腫瘤微環境與增強抗腫瘤免疫反應的潛力。來自青蒿（Artemisia annua）的奈米囊泡可將腫瘤相關巨噬細胞由促腫瘤型態轉化為促發炎型態，展現出明顯的抗腫瘤作用。其機制為藉由奈米囊泡傳遞青蒿來源的粒腺體DNA 至巨噬細胞，啟動cGAS-STING 路徑，增強細胞毒性T 細胞的免疫反應，最終促使腫瘤退縮。
植物外泌體在癌症治療上的優勢不僅止於其治療效果。與哺乳動物來源外泌體相比，其生產成本更低、更具擴展性，使其臨床應用更為可行。此外，其天然來源與良好的生物相容性可降低不良反應的風險，解決合成奈米載體的安全性疑慮。
第二節 疾病預防與治療研究發展
植物來源外泌體的豐富生物活性成分與哺乳動物外泌體在結構上類似，內含蛋白質、脂質、核酸（如miRNAs）以及多種次級代謝物，能介導細胞內甚至跨物種（cross-kingdom）間的訊息傳遞。科學界對這些天然奈米囊泡的研究興趣日益增強，主要因其卓越特性：高度生物相容性、可生物降解性、在廣泛pH 條件下的穩定性（stability across wide pHrange），以及穿越生物屏障（biological barrier penetration）的優越能力。植物來源的外泌體代表了奈米醫學領域中的先驅前沿，憑藉其獨特的生物特性與多樣治療應用，在疾病預防與治療方面展現出極大的潛力。
相較於哺乳動物來源外泌體，植物外泌體具有顯著的成本效益與可擴展性。研究顯示，植物來源EVs 的成本∕產率比約為動物細胞來源EVs 的1/300，生產過程不需昂貴的細胞培養設施，能大幅減少製備時間與人力成本。此外，植物來源EVs 不攜帶人畜共通病原體或人類致病原，因此具更低免疫原性，提升其安全性，極適合作為治療用途。
一．在腸道疾病治療上的角色
發炎性腸道疾病（IBD），包括克隆氏症與潰瘍性結腸炎，是全球重要且日益嚴峻的健康負擔，其特徵為慢性腸道發炎與反覆發作的臨床症狀。現有治療方式主要著重於疾病緩解，但往往伴隨顯著的副作用與長期使用的限制，因此亟需更安全且具療效的新穎治療策略。
植物來源外泌體因其天然地針對結腸組織的能力及本身具有抗發炎特性，成為治療IBD 的新興潛力平台。研究顯示，葡萄柚來源的奈米囊泡（GDNs）在治療腸道發炎方面表現出顯著療效。
科學家發現，GDNs 可被腸道巨噬細胞選擇性攝取，並有效改善由葡聚醣硫酸鈉（DSS）誘導的小鼠結腸炎模型。其作用機制包括促進Hemeoxygenase-1（HO-1）表現，並抑制腸道巨噬細胞中發炎細胞激素IL-1β與TNF-α 的產生，使GDNs 能夠作為腸道免疫調節因子，有助於維持巨噬細胞穩態與緩解發炎反應。
GDNs 具有優異的生物相容性、可生物降解性，且能在多種pH 環境中保持穩定，使其成為針對腸道發炎的理想口服藥物傳遞系統。當抗發炎藥物Methotrexate（MTX）包裹於GDNs 中並經口服方式給予小鼠，其毒性明顯低於游離型MTX，且對DSS 誘導結腸炎的治療效果明顯提升，突顯GDNs 為基礎的藥物載體系統在臨床上的應用潛力。
另一方面，葡萄來源的類外泌體奈米顆粒亦顯示對腸道健康具正向影響，口服給予可促進腸道上皮細胞增殖，並刺激腸道與結腸中幹細胞的再生，其機制涉及活化Wnt/β-catenin 訊號路徑，進而上調axin-2、cyclinD1、c-myc 與egfr 等控制幹細胞生長與分化的關鍵基因。
生薑來源的奈米囊泡也被證實在模擬腸胃液中展現高度穩定性，且對細胞無毒，不破壞腸道屏障功能，進一步增強其作為天然奈米載體的應用價值，特別適合用於腸道疾病的體內遞送。
除了抗發炎與組織修復功能外，植物來源外泌體亦能調節腸道菌相，而菌相組成在IBD 的發病機轉中扮演關鍵角色。這些奈米囊泡可透過運送促進益菌生長的生物活性化合物，並抑制致病菌增殖，恢復腸道菌叢的穩態，進而緩解腸道發炎。
隨著植物外泌體工程（exosome engineering）的進展，其在腸道疾病治療中的潛力正持續擴展。透過修飾奈米囊泡的表面結構與內含載物，可進一步提升其靶向性與治療效能。例如，從生薑奈米顆粒中萃取的脂質，已被成功應用於開發小干擾RNA（siRNA）傳遞系統，專門針對潰瘍性結腸炎治療中的促發炎基因進行精確抑制。這項技術的突破為未來的個人化腸道治療策略提供了創新選項。
二 . 在肝臟疾病治療上的角色
肝臟疾病，包括急性肝衰竭（acute liver failure, ALF）、非酒精性脂肪肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD） 與肝纖維化（liverfibrosis），在臨床治療上面臨重大挑戰，因現有療法有限且效果受限。植物來源外泌體因其抗發炎、抗氧化與促進再生的特性，於上述疾病中展現出令人期待的治療潛力。
此外， 植物來源的膳食類外泌體奈米顆粒（dietary exosome-likenanoparticles）被假設具有改善ALF 的能力，特別是香菇來源的ELNs（S-ELNs）在抑制NLRP3 炎症小體活化方面展現了顯著效應。此類外泌體可透過抑制初級巨噬細胞中炎症小體的形成而達成肝保護作用，對於降低肝臟發炎與細胞損傷具有關鍵意義。S-ELNs 亦能抑制IL-6 的分泌，並且顯著降低IL-1β 的mRNA 以及蛋白質表達，進一步強化其保肝效應。
植物外泌體在肝病中的應用不僅限於控制發炎反應，亦能調節免疫反應並促進肝組織再生。在肝損傷小鼠模型中，外泌體治療可促進調節型T 細胞生成，上調轉化生長因子β 與肝細胞生長因子（hepatocyte growthfactor, HGF）mRNA 的表現，並同時抑制IL-2 的發炎反應，這些作用協同減少肝細胞凋亡並促進肝臟修復。
植物來源的細胞外囊泡亦有潛力能透過調控肝星狀細胞（hepaticstellate cells, HSCs）的活化來逆轉肝纖維化。HSCs 是導致肝纖維化時產生細胞外基質的主要細胞。儘管許多證據來自人類肝幹細胞（human liverstem cells, HLSCs）來源外泌體，這些研究提供了發展植物來源外泌體類似功能的可能性。
在NAFLD 小鼠模型中，HLSC 來源的外泌體可顯著降低肝纖維化程度，同時上調抗發炎細胞激素IL-10 的表現，重編碼肝臟基因網絡。其中一項特別有趣的機制為透過外泌體傳遞（miRNA）來靶向HSCs，HLSC來源外泌體能提升miR-146a-5p 於人類肝星狀細胞株（LX-2）中的表達，此miRNA 為抗纖維化關鍵調節分子，可以抑制HSCs 活化，並且減輕纖維化程度。
miR-146a-5p 所參與的訊息傳導途徑包括Wnt/β-catenin、TGF-β/SMAD、PTPRA-SRC 與LPS/TLR4/NF-κB 等與纖維化密切相關的路徑。此外，植物外泌體在ALF 治療上的潛力也日益受到重視。
ALF 是一種高致死率且病程進展快速的疾病。研究顯示，來自間質幹細胞的外泌體在小鼠ALF 模型中，可改善肝功能與提升存活率，且在給藥6 小時內即有效抑制肝細胞凋亡。植物外泌體則可能提供類似效益，並具有更低免疫原性與更高成本效益。
由於植物來源外泌體在腸胃道環境中表現出良好穩定性，能抵抗消化酶與極端pH 值的降解，使其成為理想的口服肝臟保護劑遞送平台。這對於慢性肝病患者而言尤其重要，不僅能提升病患用藥順從性，還能減少注射需求。
隨著植物外泌體工程技術的發展，其在肝病治療中的應用潛力持續擴展。透過修飾其表面結構或內含貨物，如裝載特定的microRNA 或小分子藥物，能針對肝臟發炎、纖維化及再生過程中關鍵的訊息傳導路徑進行精準調控，為肝病治療開啟新的精準醫療途徑。
三．在抗癌治療上的角色
癌症仍是全球主要的死亡與罹病原因之一，而傳統療法常受限於副作用、藥物抗性以及靶向性不佳等問題。植物來源外泌體在癌症治療中展現出作為治療工具的潛力，能直接產生抗腫瘤效果，並作為高效且低毒性的藥物傳遞載體。植物來源奈米囊泡之所以具有抗癌特性，源自其內含的生物活性分子，這些成分能作用於各種癌症細胞訊號通路，抑制癌細胞相關蛋白與酶，促進細胞凋亡，誘導細胞週期停滯並調節抗氧化狀態。
不同植物中所含的植化素，如薑黃素、薑醇、沒食子酸（gallicacid）與單寧酸（tannins），皆已展現出潛在的抗癌能力。柑橘類來源的外泌體展現出顯著的抗癌效果。檸檬能有效抑制多種癌細胞株，例如慢性骨髓性白血病、結腸直腸腺癌（colorectal cancer）與肺癌的生長，其作用機制為活化TRAIL 介導的凋亡通路。
近期研究顯示，檸檬汁來源的外泌體（ Citrus Limon L. juice-derivedexosomes, CLENs）能夠抑制癌細胞增殖、轉移與侵襲，並同時抑制PI3K/AKT 與MAPK/ERK 訊號路徑。
值得注意的是，這些外泌體對正常的人類胚胎腎臟細胞（humanembryonic kidney, HEK-293）無毒性，顯示其具有選擇性的抗癌特性。不同植物來源的奈米囊泡在癌症治療中各有其優勢。
茶葉來源奈米囊泡富含多酚，具強效抗發炎與抗腫瘤活性。人參來源奈米囊泡含有能調節免疫、抑制腫瘤微環境的人參多醣，藉由促進巨噬細胞向M1 型轉化而提升免疫活性。檸檬來源奈米囊泡可透過促進細胞吸收來消耗腫瘤細胞能量，進而改善多重抗藥性腫瘤的治療反應。
植物外泌體在癌症治療上的另一大優勢在於其作為藥物傳遞工具的潛力。生薑來源的奈米脂質已被開發為一種新型結腸癌藥物遞送策略。科學家從生薑中提取奈米顆粒（GDNVs），並重新組合其脂質製成生薑來源奈米載體，在動物實驗中能有效遞送多柔比星（DOX）至結腸癌細胞。這些GDNVs 在濃度高達200 μmol/l 時，仍具有極佳的生物相容性。此外，doxorubicin-GDNVs 在酸性環境中的藥物釋放效果，優於市售的多柔比星。
植物外泌體的工程設計進一步提升其抗癌潛力。研究證明生薑來源奈米囊泡（GNVs）可有效傳遞蛋白質、siRNA、DNA 表現載體與化療藥物至多種細胞。藉由將葉酸結合於GNVs 表面，研究人員開發出葉酸修飾的GNVs，顯著提升腫瘤靶向性，當其載有紫杉醇（Paclitaxel, PTX）時，對移植腫瘤的抑制效果更佳。從天門冬（Asparagus cochinchinensis）提取的奈米囊泡（ACNVs）對肝細胞癌細胞的增殖具顯著抑制作用，並能誘導其凋亡，且不會損害正常肝細胞。
這些奈米囊泡經聚乙二醇化修飾（PEGylation），形成PEG-ACNVs後，其血中循環時間顯著延長，腫瘤靶向能力提升，最終有效抑制腫瘤細胞生長，且無明顯副作用。
近期發展的仿生藥物傳遞系統也利用植物外泌體進行設計。科學家開發出一套系統，使用檸檬來源細胞外囊泡為載體，外膜結合肝素-cRGD，內部載有多柔比星。該系統可提升胞內活性氧含量，並降低ATP 產量，透過促進胞吞作用來克服卵巢癌中的多重抗藥性，其機制為抑制P- 醣蛋白（P-gp）外排功能。
植物外泌體亦展現出重塑腫瘤微環境與增強抗腫瘤免疫反應的潛力。來自青蒿（Artemisia annua）的奈米囊泡可將腫瘤相關巨噬細胞由促腫瘤型態轉化為促發炎型態，展現出明顯的抗腫瘤作用。其機制為藉由奈米囊泡傳遞青蒿來源的粒腺體DNA 至巨噬細胞，啟動cGAS-STING 路徑，增強細胞毒性T 細胞的免疫反應，最終促使腫瘤退縮。
植物外泌體在癌症治療上的優勢不僅止於其治療效果。與哺乳動物來源外泌體相比，其生產成本更低、更具擴展性，使其臨床應用更為可行。此外，其天然來源與良好的生物相容性可降低不良反應的風險，解決合成奈米載體的安全性疑慮。
