第一章 尿酸的最佳濃度（節錄）
你可能沒有聽過一位十九世紀的蘇格蘭醫師，也就是我在前文介紹過的亞歷山大．海格。他就跟其他取得醫學突破的醫師一樣，先在自己身上進行了實驗。他記錄了自己在採取降低尿酸濃度的飲食後，健康狀況獲得了明顯的改善。1800年代晚期，他為了治療長年的偏頭痛而戒掉肉食，結果奏效了。
你很快就會知道，肉類含有提高體內尿酸濃度的成分（也就是嘌呤；詳見下頁的方框內容）。然後，他提出了過量的尿酸不僅可能導致頭痛和偏頭痛，還可能導致憂鬱症和癲癇。最終，他得出的結論是，許多常見疾病都與尿酸濃度升高有關，包括心血管疾病、癌症、失智症、痛風、高血壓和中風。
事實上，海格被認為是最早將尿酸過多與高血壓連結起來的醫師之一，因為他費盡心思地探索了尿酸與血壓和血流的關係。他在1892年的開創性著作《尿酸是致病因素》裡寫道：
「如果我的前提是正確的，推論也是合理的，以及尿酸對循環的影響確實達到了我所相信的程度，那麼尿酸確實主導了人體的血液循環功能、營養和結構，而且達到了在我們的觀念中從未想過的強烈程度，並且其影響代替了一些死後才發現的相對微不足道的纖維組織之結構；尿酸可能真正指揮了我們的發育、生命史，以及所有組織的衰變和消解，包括最重要的神經中樞、最活躍的腺體、指甲的基質，以及皮膚和頭髮的結構。」
儘管海格博士的這本著作修訂了七個版本，並且被翻譯成多種語言，他也為遠至印度和中國等世界各地的患者提供諮詢，但他的成就在二十世紀卻只是傳說。隨後，到了二十一世紀，支持尿酸在西方社會的健康挑戰中所扮演之角色的證據，已經變得多到不容忽視。現在，我們該來重新審視理查．強生博士口中所說的「生理警報信號」了。
人體的脂肪開關
幾十年來，要找出高血壓和心臟病的根源，一直是令全世界科學家感到困擾的工作；而高血壓和心臟病都是死亡率的驅動因素。有一項始於上世紀中葉並持續至今的變革性研究，激發了新的見解，為現代醫學中的尿酸知識提供了進階知識。我來說明一下。
佛拉明罕心臟研究（Framingham Heart Study）是美國有史以來最有價值且受到尊敬的研究之一，它提供了大量數據，幫助我們了解疾病的某些風險因素，尤其是頭號殺手：心臟病。該研究始於1948年，當時來自麻薩諸塞州佛拉明罕鎮的5209名年齡介於三十歲至六十二歲之間的男性和女性成為受試者，其中沒有任何一人患有心臟病或中風，也沒有心血管疾病的症狀。
從那時起，該研究也將來自原始群體的後續世代加入受試者當中，使得科學家能夠仔細監測這些群體，並且在年齡、性別、心理社會情況、身體特徵和遺傳模式等多種因素的背景下，收集有關生理狀況的線索。儘管這項研究最初是著眼於心臟病，但它對於檢視糖尿病、失智症等其他疾病的發展過程，提供了非凡的機會。
1999年，該研究的作者表示，尿酸濃度升高本身並不會導致心臟病，反而是高血壓會增加心臟病的風險，同時導致尿酸濃度升高。然而，由於研究人員沒有在實驗動物身上測試其假設，理查．強生博士不滿意這個結論，認為它不夠完整。
當時任職於佛羅里達大學醫學院的理查．強生博士，幾十年來一直在研究肥胖、糖尿病、高血壓和腎臟疾病的根本原因，並針對研究發現撰寫了數百篇文章。他所領導的一項研究之主題是：使用藥物提高尿酸濃度，是否也會導致血壓升高或損害腎臟功能。就在幾年前，他證明了「老鼠輕微的腎臟損傷可能會導致高血壓」，這項發現令他和同事感到震驚。該實驗促使他們進行了一系列進一步的研究，揭露了老鼠的尿酸濃度升高後，會透過兩種方式導致高血壓。
首先，高尿酸濃度會引發一系列稱為「氧化壓力」（oxidative stress）的生化反應，將會使得血管收縮。結果，心臟被迫更用力地泵血以使血液循環，血壓就升高了。不過，只要降低尿酸濃度，就可以逆轉這種效應。其次，當尿酸持續過量時，會讓腎臟發生持久的損傷和發炎，進而無法完成工作並排出鹽分。這種鹽分滯留的情況，會進一步導致血壓升高，因為血液中多餘的鹽分會將水分吸入血管中，導致血管內的血液總量（體積）增加。隨著更多血液流經血管，血管內的壓力就會增大，就像軟水管在高壓狀態時一樣。
當理查．強生博士及其團隊轉而研究人類對尿酸濃度升高是否會有類似的反應時，便測量了最近被診斷患有高血壓的肥胖青少年的尿酸濃度。令他驚訝的是，其中有90%的人尿酸濃度較高。然後，他和團隊開始使用「異嘌呤醇」（allopurinol）來治療三十名患者；異嘌呤醇是一種透過阻斷體內產生尿酸所需的酵素，來降低尿酸濃度的藥物。值得注意的是，該藥物僅透過降低尿酸濃度，就能使85%的青少年之血壓恢復正常。
這項啟發性的研究早在2008 年就發表於《美國醫學會雜誌》上，之後，世界各地的其他研究人員（包括針對成人的研究），都多次重複獲得了相同的研究結論。事實上，針對患有無症狀高尿酸血症的成年人所進行的研究顯示，服用異嘌呤醇來降低尿酸濃度，可以改善許多與心血管和腦部功能相關的因素，包括了血壓、血脂和發炎標記物。但科學家需要時間來充分闡明這些驚人發現中的因果關係；他們即將要注意並掌握所有關於尿酸的證據。
發現人類的脂肪開關
理查．強生博士試圖回答一個有爭議的問題：肥胖和高血壓，到底是哪一個先出現的？他想知道，尿酸不僅會引發高血壓，還會引發肥胖嗎？然後，他思考了人類的演化和「最胖者生存」的概念：就像其他靈長類動物，人類生來就會在熱量充足時儲存脂肪，以便為食物短缺做好準備。當食物充足時，人類儲存能量的效率非常高。在某些情況下，人類也會產生胰島素阻抗，以便為大腦節省血液中寶貴的葡萄糖，讓大腦保持完整的功能和靈敏度；這是一種讓人類能夠找到食物和飲水的生存機制。
強生博士將這種特殊的設定稱為「脂肪開關」（fat switch），並解釋道，這是在我們這些智人（Homo sapiens）出現之前，猿類祖先在數百萬年裡發生的一連串基因突變的結果。下一章會提到，在動物王國中，這種生物作用的核心是一種稱為「尿酸酶」（uricase）的酵素，它會將尿酸轉化為其他可以讓腎臟輕易排出的物質。尿酸酶存在於大多數的魚類和兩棲類、一些哺乳類，甚至細菌之中，但在鳥類、大多數爬蟲類或人科哺乳動物（包括人類的化石祖先、猿類和智人）身上，都沒有發現。
人類的尿酸酶究竟發生了什麼事？大自然犯了一個可怕的錯誤嗎？不是的，在演化過程中，猿類為了自身的生存，使得那些製造尿酸酶所需的基因變得無效，讓它們成為「偽基因」（pseudogenes），也就是那種損壞的電腦文件的生物學版本。簡而言之，那些為尿酸酶編碼的基因發生了突變，使人類的遠古祖先和我們完全無法製造這種酵素。為了發展脂肪開關，人類必須停用那些控制著產生尿酸酶之指令的各種基因，來提高尿酸濃度。「尿酸酶減少」等於「尿酸增加」，就能打開脂肪開關。
將尿酸酶基因的功能切斷，以便實現更有效率的能量儲存、更低的飢餓風險，並且獲得更好的生存機會，這是一個相當冒險的演化妥協。失去作用的尿酸酶基因，是人類的血液中尿酸含量比其他哺乳動物多出三倍到十倍的原因，也使得人類容易出現某些健康狀況。
事實上，人類根本沒有演化出生理機能，來處理全年不間斷的大量熱量。其中，果糖特別具有侵犯性，稍後會提到，果糖已被證明可以直接透過尿酸的作用，有效地打開脂肪開關，導致身體囤積脂肪，並提高血糖濃度和血壓。
簡而言之，當身體代謝果糖時，就會產生尿酸，而且，由於人體沒有尿酸酶可以輕易分解所有尿酸，脂肪開關就會保持在打開的狀態，然後果糖就會轉化為脂肪。「從水果到脂肪」的生理學，使得古代靈長類動物免於在漫長而缺乏果實的冬季死亡。但是，環境已經改變了，而人類的遺傳學和生理學卻沒有改變。
更糟的是，尿酸的累積會放大果糖的作用，造成雙重打擊。研究人員發現，與健康飲食的小鼠相比，那些被餵食高果糖飲食的小鼠吃得更多，運動量更少。那些小鼠也累積了更多的脂肪，而牠們體重增加的部分原因，是果糖抑制了瘦素（leptin）這種激素的作用；瘦素會告訴我們何時該停止進食（編註：激素亦音譯為荷爾蒙）。即使是適量攝取果糖，也會對肝臟健康、脂肪代謝、胰島素阻抗和飲食行為，產生巨大的影響。
我很快就會詳述這些生物化學，但現在，首先要知道的是，我們身處於一個充滿熱量的世界，而且基因注定了我們會變胖，所以我們必須有意識地選擇這些熱量，並知道這些熱量並非生來平等。另外，我們可以決定如何利用身體的重要支柱：睡眠、運動，以及限時進食（timerestricted eating，簡稱TRE，又稱間歇性斷食）。
尿酸是健康的核心要素
2016年，土耳其和日本的一組研究人員，在一篇論文的標題中直言：「代謝症候群裡的尿酸：從無辜的旁觀者到核心參與者」，指出尿酸「與許多慢性病狀態有關，包括了高血壓、代謝症候群、糖尿病、非酒精性脂肪肝和慢性腎臟病。」他們的結論內容相當豐富：「雖然尿酸曾經是痛風或腎結石患者獨有的晚餐話題，但現在它被評為全球肥胖、糖尿病和心腎疾病之交響樂中潛在的總指揮家。」（心腎疾病是指一系列涉及心臟和腎臟的疾病。）「總指揮家」一詞用得非常貼切。
2020年，日本有一項規模更大的研究，研究人員在七年的時間裡追蹤了超過五十萬名年齡介於四十歲到七十四歲之間的人，觀察了血液中的尿酸濃度與心血管疾病和全因死亡率的關聯。他們發現，「男性的血清尿酸濃度大於或等於7 mg/dL，女性的血清尿酸濃度大於5 mg/dL時，全因死亡率的風險就會顯著增加。在心血管疾病的死亡率上，也觀察到了類似的趨勢。」研究顯示，即使血液中尿酸濃度只是略有升高，也是男性和女性死亡的獨立風險因素。此外，男性和女性的尿酸相關死亡率閾值，可能不同。
雖然我們還沒有討論過這些數值，但我想先讓你知道，無論你是男性、女性還是兒童，都應該將尿酸濃度保持在5.5 mg/dL 或以下。這個建議的數值，比現有醫學指南設定的正常標準更加嚴格，但請記住，我們的目標是理想的更高標準。儘管男性的尿酸濃度通常比女性更高（並且患有高尿酸血症和痛風的總體風險更高），但這並不代表男性不可能將尿酸濃度維持在5.5 mg/dL 以下，而是有一些男性必須比女性更努力地排出尿酸，因此更應該遵循我們提出的調整計畫。
別忘了，我在導讀中簡單強調了一項開創性研究，該研究發現，在八年的時間裡，尿酸濃度升高者的全因死亡風險增加了16%，心血管疾病死亡風險增加了將近40%，缺血性中風（向大腦供血的動脈阻塞了）的死亡風險增加了35%。此外，研究人員還發現了滾雪球效應，一旦血液中的尿酸濃度超過7 mg/dL，死亡風險就會增加8%至13%。這是一項規模不小的研究，總共有四萬多名男性和近五萬名女性參加，從三十五歲開始被追蹤了八年。
我發現，真正值得注意的是，該研究顯示，尿酸升高所導致的死亡風險，比有冠心病病史的人更高！而另一個驚人之處是：你可能沒有高血壓、肥胖或糖尿病，甚至也不吸菸；然而，尿酸濃度升高（即使是最低限度）也會增加過早死亡的風險。
無症狀高尿酸血症是無聲殺手
你可能會想問：為什麼我們以前沒聽說過這件事？正如我先前提過的，從歷史上來看，人們只聽過尿酸濃度升高與痛風和腎結石有關。不過，現在我們終於證明了這個無聲殺手：無症狀高尿酸血症。尿酸濃度偏高確實會對身體造成傷害，但你不會知道它正在發生，因為你沒有出現相關症狀，也沒有痛風或腎臟問題。然而，透過無症狀高尿酸血症，可以預測高血壓、肥胖、糖尿病、慢性腎臟病和非酒精性脂肪肝疾病的發展。
非酒精性脂肪肝疾病（Nonalcoholic fatty liver disease, or NAFLD）是最常見的慢性肝病之一，而且被稱為「高血壓的新興驅動因素」。非酒精性脂肪肝疾病的盛行率在過去二十年增加了一倍，在西方國家從24%增加到42%，在亞洲國家從5%增加到30%。再一次，尿酸在其中扮演了重要角色，因為它會直接增加肝細胞中脂肪的產生，最終導致非酒精性脂肪肝疾病。
脂肪肝常見於酗酒者，因為過量飲酒會導致肝臟脂肪過多。但是，許多不常喝酒甚至不喝酒的人，可能會因為以下的過程而面臨相同的問題：身體的新陳代謝遭到破壞，使得肝臟中脂肪累積，削弱了肝臟的功能，並可能導致不可逆的結瘢（scarring）和硬化。
眾所周知，非酒精性脂肪肝疾病的主要原因是肥胖、糖尿病和胰島素阻抗。高血壓和高尿酸濃度也與此疾病相關，而且新的研究顯示，不同於流行觀點，你不必過重或肥胖，也會罹患非酒精性脂肪肝疾病。如今，許多人雖然保持在理想的體重，卻帶有嚴重的脂肪肝。事實上，有些醫師僅使用藥物和生活方式策略來降低尿酸濃度，就減緩了患者的非酒精性脂肪肝疾病的發展。這說明了問題之所在。
連結這些疾病的潛在力量之一是「發炎」。尿酸濃度升高和全身性發炎密切相關，因為高尿酸濃度會加劇發炎情況。許多人都知道，慢性發炎是嚴重健康問題和死亡的根本原因；它與冠狀動脈疾病、癌症、糖尿病、阿茲海默症，以及你能想到的其他慢性病有關。
現在沒有人爭論這個事實，但不久前，我們還無法理解撞到腳趾（及之後經歷的嚴重發紅和腫脹，也就是明顯的發炎跡象），與阿茲海默症（其核心機制是看不見且難以察覺的發炎）之間的共同點。這並不是在說，撞到腳趾會導致阿茲海默症，而是這兩個問題都有相同的潛在現象：發炎。同樣的，心臟病和癌症是兩種不同的疾病，但也有一個共同點：發炎。
2004年2月23日，《時代》（Time）雜誌的封面圖片是一個著火的人體剪影，搭配大膽的標題：「祕密殺手」。該專題報導的主題是「發炎與心臟病、癌症、阿茲海默症及其他疾病之間的驚人關聯」。當時，這個概念只是一個「理論」，大多數證據都是「近似的」，但「看起來相當不錯」，因為醫師開始注意到，當患者有這些疾病時，大多都受益於抗發炎藥物而有了顯著的改善。
回想起來，我們直到將近二十年前，才開始了解慢性病的根本原因。更令人驚訝的是，人類的身體在幾千年以來一直使用相同的發炎策略，來抵禦微生物的入侵，並且幫助開放性傷口的癒合，但它可能會超出我們的控制範圍，導致長期發炎。從演化的角度來看，我們似乎已經成為了人類成功生存下來之機制的受害者。發炎不再是一種短暫且有益的免疫防禦機制，而是變得持久且有害，最終阻止我們活到老年。
我喜歡借用好友兼同事，哈佛醫學院的營養研究員、醫師暨教授大衛．路德維希（David Ludwig）所描述的體內火焰：「想像一下，你用砂紙摩擦手臂，不久後，那個部位就變得紅腫且敏感，這就是急性發炎的跡象。現在，想像一下，這種發炎過程在你的體內發生了很多年，原因是不良飲食、壓力、睡眠不足、缺乏足夠的運動和其他的暴露情況，影響了所有的重要器官。慢性發炎可能不會立即帶來痛苦，但它悄無聲息地成為了這個時代最大的殺手。」
你可能沒有聽過一位十九世紀的蘇格蘭醫師，也就是我在前文介紹過的亞歷山大．海格。他就跟其他取得醫學突破的醫師一樣，先在自己身上進行了實驗。他記錄了自己在採取降低尿酸濃度的飲食後，健康狀況獲得了明顯的改善。1800年代晚期，他為了治療長年的偏頭痛而戒掉肉食，結果奏效了。
你很快就會知道，肉類含有提高體內尿酸濃度的成分（也就是嘌呤；詳見下頁的方框內容）。然後，他提出了過量的尿酸不僅可能導致頭痛和偏頭痛，還可能導致憂鬱症和癲癇。最終，他得出的結論是，許多常見疾病都與尿酸濃度升高有關，包括心血管疾病、癌症、失智症、痛風、高血壓和中風。
事實上，海格被認為是最早將尿酸過多與高血壓連結起來的醫師之一，因為他費盡心思地探索了尿酸與血壓和血流的關係。他在1892年的開創性著作《尿酸是致病因素》裡寫道：
「如果我的前提是正確的，推論也是合理的，以及尿酸對循環的影響確實達到了我所相信的程度，那麼尿酸確實主導了人體的血液循環功能、營養和結構，而且達到了在我們的觀念中從未想過的強烈程度，並且其影響代替了一些死後才發現的相對微不足道的纖維組織之結構；尿酸可能真正指揮了我們的發育、生命史，以及所有組織的衰變和消解，包括最重要的神經中樞、最活躍的腺體、指甲的基質，以及皮膚和頭髮的結構。」
儘管海格博士的這本著作修訂了七個版本，並且被翻譯成多種語言，他也為遠至印度和中國等世界各地的患者提供諮詢，但他的成就在二十世紀卻只是傳說。隨後，到了二十一世紀，支持尿酸在西方社會的健康挑戰中所扮演之角色的證據，已經變得多到不容忽視。現在，我們該來重新審視理查．強生博士口中所說的「生理警報信號」了。
人體的脂肪開關
幾十年來，要找出高血壓和心臟病的根源，一直是令全世界科學家感到困擾的工作；而高血壓和心臟病都是死亡率的驅動因素。有一項始於上世紀中葉並持續至今的變革性研究，激發了新的見解，為現代醫學中的尿酸知識提供了進階知識。我來說明一下。
佛拉明罕心臟研究（Framingham Heart Study）是美國有史以來最有價值且受到尊敬的研究之一，它提供了大量數據，幫助我們了解疾病的某些風險因素，尤其是頭號殺手：心臟病。該研究始於1948年，當時來自麻薩諸塞州佛拉明罕鎮的5209名年齡介於三十歲至六十二歲之間的男性和女性成為受試者，其中沒有任何一人患有心臟病或中風，也沒有心血管疾病的症狀。
從那時起，該研究也將來自原始群體的後續世代加入受試者當中，使得科學家能夠仔細監測這些群體，並且在年齡、性別、心理社會情況、身體特徵和遺傳模式等多種因素的背景下，收集有關生理狀況的線索。儘管這項研究最初是著眼於心臟病，但它對於檢視糖尿病、失智症等其他疾病的發展過程，提供了非凡的機會。
1999年，該研究的作者表示，尿酸濃度升高本身並不會導致心臟病，反而是高血壓會增加心臟病的風險，同時導致尿酸濃度升高。然而，由於研究人員沒有在實驗動物身上測試其假設，理查．強生博士不滿意這個結論，認為它不夠完整。
當時任職於佛羅里達大學醫學院的理查．強生博士，幾十年來一直在研究肥胖、糖尿病、高血壓和腎臟疾病的根本原因，並針對研究發現撰寫了數百篇文章。他所領導的一項研究之主題是：使用藥物提高尿酸濃度，是否也會導致血壓升高或損害腎臟功能。就在幾年前，他證明了「老鼠輕微的腎臟損傷可能會導致高血壓」，這項發現令他和同事感到震驚。該實驗促使他們進行了一系列進一步的研究，揭露了老鼠的尿酸濃度升高後，會透過兩種方式導致高血壓。
首先，高尿酸濃度會引發一系列稱為「氧化壓力」（oxidative stress）的生化反應，將會使得血管收縮。結果，心臟被迫更用力地泵血以使血液循環，血壓就升高了。不過，只要降低尿酸濃度，就可以逆轉這種效應。其次，當尿酸持續過量時，會讓腎臟發生持久的損傷和發炎，進而無法完成工作並排出鹽分。這種鹽分滯留的情況，會進一步導致血壓升高，因為血液中多餘的鹽分會將水分吸入血管中，導致血管內的血液總量（體積）增加。隨著更多血液流經血管，血管內的壓力就會增大，就像軟水管在高壓狀態時一樣。
當理查．強生博士及其團隊轉而研究人類對尿酸濃度升高是否會有類似的反應時，便測量了最近被診斷患有高血壓的肥胖青少年的尿酸濃度。令他驚訝的是，其中有90%的人尿酸濃度較高。然後，他和團隊開始使用「異嘌呤醇」（allopurinol）來治療三十名患者；異嘌呤醇是一種透過阻斷體內產生尿酸所需的酵素，來降低尿酸濃度的藥物。值得注意的是，該藥物僅透過降低尿酸濃度，就能使85%的青少年之血壓恢復正常。
這項啟發性的研究早在2008 年就發表於《美國醫學會雜誌》上，之後，世界各地的其他研究人員（包括針對成人的研究），都多次重複獲得了相同的研究結論。事實上，針對患有無症狀高尿酸血症的成年人所進行的研究顯示，服用異嘌呤醇來降低尿酸濃度，可以改善許多與心血管和腦部功能相關的因素，包括了血壓、血脂和發炎標記物。但科學家需要時間來充分闡明這些驚人發現中的因果關係；他們即將要注意並掌握所有關於尿酸的證據。
發現人類的脂肪開關
理查．強生博士試圖回答一個有爭議的問題：肥胖和高血壓，到底是哪一個先出現的？他想知道，尿酸不僅會引發高血壓，還會引發肥胖嗎？然後，他思考了人類的演化和「最胖者生存」的概念：就像其他靈長類動物，人類生來就會在熱量充足時儲存脂肪，以便為食物短缺做好準備。當食物充足時，人類儲存能量的效率非常高。在某些情況下，人類也會產生胰島素阻抗，以便為大腦節省血液中寶貴的葡萄糖，讓大腦保持完整的功能和靈敏度；這是一種讓人類能夠找到食物和飲水的生存機制。
強生博士將這種特殊的設定稱為「脂肪開關」（fat switch），並解釋道，這是在我們這些智人（Homo sapiens）出現之前，猿類祖先在數百萬年裡發生的一連串基因突變的結果。下一章會提到，在動物王國中，這種生物作用的核心是一種稱為「尿酸酶」（uricase）的酵素，它會將尿酸轉化為其他可以讓腎臟輕易排出的物質。尿酸酶存在於大多數的魚類和兩棲類、一些哺乳類，甚至細菌之中，但在鳥類、大多數爬蟲類或人科哺乳動物（包括人類的化石祖先、猿類和智人）身上，都沒有發現。
人類的尿酸酶究竟發生了什麼事？大自然犯了一個可怕的錯誤嗎？不是的，在演化過程中，猿類為了自身的生存，使得那些製造尿酸酶所需的基因變得無效，讓它們成為「偽基因」（pseudogenes），也就是那種損壞的電腦文件的生物學版本。簡而言之，那些為尿酸酶編碼的基因發生了突變，使人類的遠古祖先和我們完全無法製造這種酵素。為了發展脂肪開關，人類必須停用那些控制著產生尿酸酶之指令的各種基因，來提高尿酸濃度。「尿酸酶減少」等於「尿酸增加」，就能打開脂肪開關。
將尿酸酶基因的功能切斷，以便實現更有效率的能量儲存、更低的飢餓風險，並且獲得更好的生存機會，這是一個相當冒險的演化妥協。失去作用的尿酸酶基因，是人類的血液中尿酸含量比其他哺乳動物多出三倍到十倍的原因，也使得人類容易出現某些健康狀況。
事實上，人類根本沒有演化出生理機能，來處理全年不間斷的大量熱量。其中，果糖特別具有侵犯性，稍後會提到，果糖已被證明可以直接透過尿酸的作用，有效地打開脂肪開關，導致身體囤積脂肪，並提高血糖濃度和血壓。
簡而言之，當身體代謝果糖時，就會產生尿酸，而且，由於人體沒有尿酸酶可以輕易分解所有尿酸，脂肪開關就會保持在打開的狀態，然後果糖就會轉化為脂肪。「從水果到脂肪」的生理學，使得古代靈長類動物免於在漫長而缺乏果實的冬季死亡。但是，環境已經改變了，而人類的遺傳學和生理學卻沒有改變。
更糟的是，尿酸的累積會放大果糖的作用，造成雙重打擊。研究人員發現，與健康飲食的小鼠相比，那些被餵食高果糖飲食的小鼠吃得更多，運動量更少。那些小鼠也累積了更多的脂肪，而牠們體重增加的部分原因，是果糖抑制了瘦素（leptin）這種激素的作用；瘦素會告訴我們何時該停止進食（編註：激素亦音譯為荷爾蒙）。即使是適量攝取果糖，也會對肝臟健康、脂肪代謝、胰島素阻抗和飲食行為，產生巨大的影響。
我很快就會詳述這些生物化學，但現在，首先要知道的是，我們身處於一個充滿熱量的世界，而且基因注定了我們會變胖，所以我們必須有意識地選擇這些熱量，並知道這些熱量並非生來平等。另外，我們可以決定如何利用身體的重要支柱：睡眠、運動，以及限時進食（timerestricted eating，簡稱TRE，又稱間歇性斷食）。
尿酸是健康的核心要素
2016年，土耳其和日本的一組研究人員，在一篇論文的標題中直言：「代謝症候群裡的尿酸：從無辜的旁觀者到核心參與者」，指出尿酸「與許多慢性病狀態有關，包括了高血壓、代謝症候群、糖尿病、非酒精性脂肪肝和慢性腎臟病。」他們的結論內容相當豐富：「雖然尿酸曾經是痛風或腎結石患者獨有的晚餐話題，但現在它被評為全球肥胖、糖尿病和心腎疾病之交響樂中潛在的總指揮家。」（心腎疾病是指一系列涉及心臟和腎臟的疾病。）「總指揮家」一詞用得非常貼切。
2020年，日本有一項規模更大的研究，研究人員在七年的時間裡追蹤了超過五十萬名年齡介於四十歲到七十四歲之間的人，觀察了血液中的尿酸濃度與心血管疾病和全因死亡率的關聯。他們發現，「男性的血清尿酸濃度大於或等於7 mg/dL，女性的血清尿酸濃度大於5 mg/dL時，全因死亡率的風險就會顯著增加。在心血管疾病的死亡率上，也觀察到了類似的趨勢。」研究顯示，即使血液中尿酸濃度只是略有升高，也是男性和女性死亡的獨立風險因素。此外，男性和女性的尿酸相關死亡率閾值，可能不同。
雖然我們還沒有討論過這些數值，但我想先讓你知道，無論你是男性、女性還是兒童，都應該將尿酸濃度保持在5.5 mg/dL 或以下。這個建議的數值，比現有醫學指南設定的正常標準更加嚴格，但請記住，我們的目標是理想的更高標準。儘管男性的尿酸濃度通常比女性更高（並且患有高尿酸血症和痛風的總體風險更高），但這並不代表男性不可能將尿酸濃度維持在5.5 mg/dL 以下，而是有一些男性必須比女性更努力地排出尿酸，因此更應該遵循我們提出的調整計畫。
別忘了，我在導讀中簡單強調了一項開創性研究，該研究發現，在八年的時間裡，尿酸濃度升高者的全因死亡風險增加了16%，心血管疾病死亡風險增加了將近40%，缺血性中風（向大腦供血的動脈阻塞了）的死亡風險增加了35%。此外，研究人員還發現了滾雪球效應，一旦血液中的尿酸濃度超過7 mg/dL，死亡風險就會增加8%至13%。這是一項規模不小的研究，總共有四萬多名男性和近五萬名女性參加，從三十五歲開始被追蹤了八年。
我發現，真正值得注意的是，該研究顯示，尿酸升高所導致的死亡風險，比有冠心病病史的人更高！而另一個驚人之處是：你可能沒有高血壓、肥胖或糖尿病，甚至也不吸菸；然而，尿酸濃度升高（即使是最低限度）也會增加過早死亡的風險。
無症狀高尿酸血症是無聲殺手
你可能會想問：為什麼我們以前沒聽說過這件事？正如我先前提過的，從歷史上來看，人們只聽過尿酸濃度升高與痛風和腎結石有關。不過，現在我們終於證明了這個無聲殺手：無症狀高尿酸血症。尿酸濃度偏高確實會對身體造成傷害，但你不會知道它正在發生，因為你沒有出現相關症狀，也沒有痛風或腎臟問題。然而，透過無症狀高尿酸血症，可以預測高血壓、肥胖、糖尿病、慢性腎臟病和非酒精性脂肪肝疾病的發展。
非酒精性脂肪肝疾病（Nonalcoholic fatty liver disease, or NAFLD）是最常見的慢性肝病之一，而且被稱為「高血壓的新興驅動因素」。非酒精性脂肪肝疾病的盛行率在過去二十年增加了一倍，在西方國家從24%增加到42%，在亞洲國家從5%增加到30%。再一次，尿酸在其中扮演了重要角色，因為它會直接增加肝細胞中脂肪的產生，最終導致非酒精性脂肪肝疾病。
脂肪肝常見於酗酒者，因為過量飲酒會導致肝臟脂肪過多。但是，許多不常喝酒甚至不喝酒的人，可能會因為以下的過程而面臨相同的問題：身體的新陳代謝遭到破壞，使得肝臟中脂肪累積，削弱了肝臟的功能，並可能導致不可逆的結瘢（scarring）和硬化。
眾所周知，非酒精性脂肪肝疾病的主要原因是肥胖、糖尿病和胰島素阻抗。高血壓和高尿酸濃度也與此疾病相關，而且新的研究顯示，不同於流行觀點，你不必過重或肥胖，也會罹患非酒精性脂肪肝疾病。如今，許多人雖然保持在理想的體重，卻帶有嚴重的脂肪肝。事實上，有些醫師僅使用藥物和生活方式策略來降低尿酸濃度，就減緩了患者的非酒精性脂肪肝疾病的發展。這說明了問題之所在。
連結這些疾病的潛在力量之一是「發炎」。尿酸濃度升高和全身性發炎密切相關，因為高尿酸濃度會加劇發炎情況。許多人都知道，慢性發炎是嚴重健康問題和死亡的根本原因；它與冠狀動脈疾病、癌症、糖尿病、阿茲海默症，以及你能想到的其他慢性病有關。
現在沒有人爭論這個事實，但不久前，我們還無法理解撞到腳趾（及之後經歷的嚴重發紅和腫脹，也就是明顯的發炎跡象），與阿茲海默症（其核心機制是看不見且難以察覺的發炎）之間的共同點。這並不是在說，撞到腳趾會導致阿茲海默症，而是這兩個問題都有相同的潛在現象：發炎。同樣的，心臟病和癌症是兩種不同的疾病，但也有一個共同點：發炎。
2004年2月23日，《時代》（Time）雜誌的封面圖片是一個著火的人體剪影，搭配大膽的標題：「祕密殺手」。該專題報導的主題是「發炎與心臟病、癌症、阿茲海默症及其他疾病之間的驚人關聯」。當時，這個概念只是一個「理論」，大多數證據都是「近似的」，但「看起來相當不錯」，因為醫師開始注意到，當患者有這些疾病時，大多都受益於抗發炎藥物而有了顯著的改善。
回想起來，我們直到將近二十年前，才開始了解慢性病的根本原因。更令人驚訝的是，人類的身體在幾千年以來一直使用相同的發炎策略，來抵禦微生物的入侵，並且幫助開放性傷口的癒合，但它可能會超出我們的控制範圍，導致長期發炎。從演化的角度來看，我們似乎已經成為了人類成功生存下來之機制的受害者。發炎不再是一種短暫且有益的免疫防禦機制，而是變得持久且有害，最終阻止我們活到老年。
我喜歡借用好友兼同事，哈佛醫學院的營養研究員、醫師暨教授大衛．路德維希（David Ludwig）所描述的體內火焰：「想像一下，你用砂紙摩擦手臂，不久後，那個部位就變得紅腫且敏感，這就是急性發炎的跡象。現在，想像一下，這種發炎過程在你的體內發生了很多年，原因是不良飲食、壓力、睡眠不足、缺乏足夠的運動和其他的暴露情況，影響了所有的重要器官。慢性發炎可能不會立即帶來痛苦，但它悄無聲息地成為了這個時代最大的殺手。」
