可以說，我把自己弄丟了
1901年11月26日，在德國法蘭克福，一位年輕臨床醫師正在診視一位女性病人，病人五十一歲，入院之前的幾個月，她的行為愈來愈異常、錯亂。她開始妄想，對結褵二十八年的丈夫沒來由的大發醋意，記憶急遽衰退。這位女士叫做奧古絲特・戴特，醫師把這次診視做了詳細紀錄：
「你叫什麼名字？」「奧古絲特。」
「你姓什麼？」「奧古絲特。」
「你的丈夫叫什麼名字？」「我想是奧古絲特。」
「我是說你的丈夫？」「啊，我丈夫。」
奧古絲特的狀態時好時壞，她能夠正確說出鉛筆、日記和雪茄的名稱，但繼續詢問下去，卻可以發現她已經深度錯亂。
「我給你看的是什麼東西？」「我不知道，我不知道。」
「這很困難，不是嗎？」「好焦慮，好焦慮。」
有些東西她一開始說對了，可是很快又忘記。當吃到花椰菜和豬肉時，她把它們認作菠菜。醫師進一步詢問：
「現在是幾月？」「第十一個。」
「第十一個月份的名稱是什麼？」「最後一個，如果不是最後一個……」
「哪一個？」「我不知道。」
醫師注意到，除了不能正確說出東西的名稱，她閱讀的時候，會重複唸同一行三遍。即使她能夠認出各個字母，卻似乎不能理解自己在讀什麼，她唸單字時，會用不尋常的方式發重音。此外，她會突如其來的說：
「剛才有個小孩大叫，他在那裡嗎？」
她還時常說出一些短句，透露出這種退化是多麼折磨人，像是：
「我不要割自己。」
「可以說，我把自己弄丟了。」
奧古絲特的退化絲毫沒有減緩跡象。最後，她說的話讓人聽不懂，只能發出大叫或低吟聲。生前最後一年，她幾乎維持沉默、凡事無動於衷，也不太活動。奧古絲特死於1906年4月，就在她五十六歲生日前不久。
要不是醫師鍥而不捨，這起病例很可能受到忽視，甚至根本沒人注意。這位醫師從未忘記奧古絲特，當奧古絲特的死訊傳來，他還要求研究病人的腦。這位醫師就是阿茲海默。
如今，他的名字與二十一世紀最令人害怕的疾病連在一起，但在那個年代，阿茲海默醫師並非受人矚目的風雲人物。
阿茲海默檢視奧古絲特的腦袋時，揭露幾項異常跡象。首先是神經元數目大幅減少。其次，在這些神經細胞之間，有不尋常成分形成的深色沉積。第三，使用含銀染料進行染色後，能夠在看似正常的腦細胞中觀察到深色纖維。
這「鐵三角」到了今天仍是判斷這種疾病的三項主要特徵。
在阿茲海默醫師的時代，大家熟知伴隨老年而來的失智，一般認為是老化的常見現象，然而相同症狀卻出現在五十多歲的人身上，引起他的注意。
阿茲海默認為這是相當早發作的早發性失智，與老年才出現的典型失智不同。但他當時幾乎很難再做進一步的研究。之後的數十年，對於早發性阿茲海默症的理解增進不少，包括在1990年代中期發現會引起早發家族性阿茲海默症的三種基因（APP基因、早老素1基因、早老素2基因）。
這些基因會「引起」阿茲海默症，而不只是使人「容易罹患」阿茲海默症，因為它們是顯性基因，意思是任何人只要遺傳到其中一種基因的一份，必定就會發病。
對於第二號病人約翰・F，阿茲海默的診斷筆記是這麼描述的，當時約翰才五十四歲：
遲鈍、心情還不錯、理解有困難。他一再重複問題，而非給答案，他只能做簡單的運算，但需要遲疑很久。請他指出自己身體的某些部位時，他總是會猶豫。即使先跟他討論過膝蓋，他還是會把鑰匙說成膝蓋。給他火柴盒時，情況也是如此，問他用火柴盒可以做什麼，他拿到膝蓋上劃了一下。他對肥皂塊的反應也類似。要求他做其他事，例如打開門鎖或洗手，他會做出正確的回應，雖然非常緩慢，而且很勉強才能完成。
約翰在三年後過世，腦子被拿去切片，放在顯微鏡下觀察，阿茲海默秉持一貫的謹慎作風，注意到約翰的腦中有數不清的斑塊，但他沒發現糾結。他認定奧古絲特的腦袋有三項很重要的特徵，但其中一項在約翰的腦袋中一點蹤影也沒有。是他漏掉了嗎？不，他沒有。
我們現在知道，有些阿茲海默症的病例會出現斑塊，但沒有糾結，那些是少數例子，而且通常涉及其他神經退化。
老化生物學，老年不必年老
水螅永生不死，要不是錢伯利，我們可能永遠不知道這點。
他把水螅切成頭尾兩半，觀察幾天後驚訝的發現，水螅的頭端長成完整個體，而尾端長出頭來，也變成完整個體。
水螅做了什麼我們做不到的事？牠們能夠展現厲害的組織再生與繁殖技能，不斷製造新個體，就像樹木長出樹枝一般，永不停歇。我們的細胞做不到這樣的事。應該這麼說，我們身上唯一能夠這樣做的細胞是幹細胞。但隨著時間過去，我們的幹細胞愈來愈不活躍。但水螅的幹細胞卻能夠一直維持活性。即使水螅無法幫助我們永生不死，但至少能讓我們了解老化過程的新重點。
老化生物學是一門非常引人入勝的科學，從中獲致的任何發現，都被視為延長人類壽命的新希望。日本與德國的百歲人瑞帶有某種版本的FoxO基因，另一個效果良好的基因是Klotho基因。擁有這些基因，會讓你長壽又聰明。
美國作家史蒂芬斯相信，老化是由一千道創傷造成的，許多微小的缺陷、傷口或失敗的累積，甚至由此而生的心靈倦怠，都會拖累我們。如果可以延緩、防止或對抗這些傷害，我們或許可以多活好幾十年。
那麼，到底應該怎麼做？
免疫學之父梅契尼可夫深信，我們的身體會逐漸衰敗，甚至導致死亡，禍首就是腸道內的細菌。人類腸道內會產生毒素的細菌的累積情形，跟他鍾愛的吞噬作用引發的過度刺激程度，兩者間存在理論上的線性關係，然後吞噬作用會攻擊身體的許多組織，造成年老體衰。
梅契尼可夫提倡攝取酸乳、優酪乳及其他乳酸食品，以清除腸內病原菌，可說是引領當今益生菌風潮的先驅。他也預料到今天對於壽命延長提出的警告，他清楚表示，這並非只是關於老年期延長的問題，還要確保在壽命延長的同時，仍要維持健康、工作能力以及生產力。
諾貝爾生理醫學獎得主卡雷爾，以組織培養細胞的實驗深受推崇，他能讓培養細胞持續存活好幾十年，他的研究中有個編號為725號的雞胚心臟組織活了三十四年之久，實在令人驚訝！人工培養的雞心細胞竟然活得比真的雞還要久，卡雷爾因而相信細胞有永生不死的潛力，一旦我們解開其中祕密，可望讓器官也能永生不死。
工程師庫茲韋爾也是一位未來學家，他預見未來將發生結合遺傳學、生物科技及奈米科技領域的革命，老化將臣服於這場革命。他認為未來只要做到三步驟，不只可延長壽命，實際上將帶領我們朝向永生不死。
第一步是全心接受目前的飲食與健康知識。他自己每天服用大約250種營養補充品，自認在過去十五年內並沒有衰老很多，雖然他已經快要七十歲了。第二步是運用先進的生物科技中止生病程序、逆轉老化。第三步比較遙遠，即便是他也這樣認為，大約發生在2045年，將會有奈米機器人在我們的身體內巡邏，確保一切運作良好。屆時我們就能活到永遠。
庫茲韋爾目前在Google工作，Google公司在2013下半年成立一家挑戰老化問題的新公司Calico。
老年學家德格瑞也是電腦科學家，一直提倡「掌控可忽略衰老」，他相信老化不只是疾病的風險因子，老化本身就是「病因」。
究竟是什麼原因造成我們死亡，至今仍然沒有共識，但現在人類不只活得比以前更久，而且似乎看不到極限。自從1840年以來，人類預期壽命的年數每四年就增加一歲。光是二十世紀，預期壽命的年數已經增加25年！
我們愈來愈長壽。
如果活得夠久，我們都會罹患阿茲海默症嗎？
老化中的腦，神祕的46區
最常見的老化效應：清楚記得年輕時發生的遭遇，卻忘記三天前的事情；走進房間，卻想不起為了什麼進來；在購物中心停車場，忘了剛才把車停在哪裡﹔更嚴重的是，在掌握專業主題上也開始有困難。
把事情放在腦中，是工作記憶的功用，但你能塞進工作記憶區的事情有上限。
心理學家米勒在1950年代提出，任何時候我們大約能在工作記憶區裡保存七筆資訊。工作記憶像短期記憶，由三部分組成：「語音迴路」儲存聲音資訊，包括說話；「視覺空間寫生板」把剛才所見的影像暫時保留；「中央執行」監管並協調前兩者。語音迴路又進一步分成實際儲存聲音，以及維持記憶的複誦系統。沒有複誦，記憶會在幾秒後衰退、消失。因此你在聽到電話號碼之後常會複誦給自己聽。
面對技術含量較高的主題遭遇困難，代表工作記憶正逐漸變遲鈍。
工作記憶的多數內容會消逝，一部分會轉移到長期記憶，保存數十年之久。但記憶長期停駐，並不代表原始的記憶痕跡會原封不動的保留。你十歲那年的夏季湖畔記憶或許歷歷在目，但那段記憶不可能完全精確的保留。
記憶可以移植、排練、刷新，以及從其他方面變造，變得與最初的紀錄不同。時間愈久，記憶與原始事件的相似度愈低，雖然深刻部分可能會保存下來。
長期記憶可細分成情節記憶和語意記憶。
這兩種長期記憶非常不同，神經科學家陀芬曾與病人K.C.合作，這位病人在一場車禍中腦部受到嚴重傷害，他的情節記憶全部消失，但語意記憶保留下來。K.C.能夠告訴你如何到達他的小屋，卻記不得自己曾到過那裡﹔他能夠彈奏風琴，卻記不得如何學會。他記得車禍前學到的事實記憶，但不記得自己在這些情境中做了什麼。
他想不起個人過往，也無法想像未來。他腦中存放的，只有當下的事情。
K.C.腦中一個稱為「海馬迴」的部位遭遇重大損傷，海馬迴對於形成新記憶非常關鍵。
另一位著名病人是H.M.，他因癲癇發作備受折磨，醫生替他進行實驗性手術，切除他的海馬迴，使得他自1953年動手術之後到2008年過世這段期間，無法形成新記憶。與K.C.相反的是，H.M.確實記得自己參與過的事情，這顯示記憶可以怎麼切割開來。
記憶損壞跟健康老化過程中的記憶衰退，兩者之間有何不同？
精神學家葛雷迪進行一項前所未有的研究，清楚展現人變老時腦部的情形。
回想語意問題（關於一般知識問題）時，年輕人（大多是二十多歲的人）與老年人（六十多歲與七十多歲的人）腦部產生活動的區域大致相同。但到了自傳式記憶和情節記憶時，情況完全不同。老人組的腦部活動沒有限定在特定區域，而是分散開來的，好去召集那些在年輕大腦閒置部位的記憶。是的，就同一個人的腦來說，有些種類的記憶需要比其他記憶更廣泛的活動，而老年人的腦部活動比年輕人更廣泛。
年長大腦究竟發生什麼事情？這種腦部活化區域擴張的過程，代表有一種補償作用會去募集其他的腦部資源，這是年輕大腦不需要的。在一些測試情況下，這種補償能夠奏效：年長者有時候表現得跟年輕人一樣好，因為他們原本使用的神經迴路經過重新組合，形成範圍更廣的新連結。但這個過程有可能是大腦為了硬撐的一步險招，最後可能徒勞無功。結果是，年長者的記憶細節沒有像以前那麼豐富。
不幸的是，記憶不是唯一會隨年齡退化的心智功能。
老化的大腦在處理資訊時，需要較長的時間。年輕的時候很厲害，起碼腦袋動得很快，年長者在專注一項目標時，也比較難忽略干擾。令人驚訝的是，年長者會做出比較差的決策，尤其在考慮風險的時候。在實驗情境中，青少年與超過六十五歲的老年人都指望贏得二十元，雖然只有10%的機會能贏，而不是選擇穩賺十元的選項。
老化大腦的功能下降，其中原因究竟為何？
一個原因是腦容量逐漸萎縮，我們的腦確實會隨時間變小。但並非全部一起變小，有些部位比其他部位更容易萎縮。例如前額葉皮質的容量每十年會減少5%，而且是自二十歲之後就開始減少！
有一項發現令人費解，負責形成新記憶海馬迴，衰退速度似乎不像前額葉那麼快，而且海馬迴的某些部分好像能夠一直保持幾近完整的狀態，不隨時間改變（這些部分正是阿茲海默症病人受創最嚴重的地方）。
還有一項關於海馬迴的觀察更令人驚訝，即使是超過九十歲的人，他們的海馬迴的樹突似乎仍然能夠再生，樹突是神經元接收外來神經衝動的手臂。
記憶普遍會衰退的原因，指向海馬迴的功能不足。整個海馬迴的容量每十年仍會小幅減少，雖然有些部分非常強韌。這種縮減在年輕的時候似乎不要緊，等到六十歲問題就來了，到了七十歲，海馬迴的容量每年會減少1%。
腦容量會隨時間萎縮，不論海馬迴或其他部位皆是如此，重點在於這是突觸消失造成的結果，並非由神經元死亡導致的。我們的大腦皮質（所謂的「思考腦」）每一秒會有一個神經元自然死亡！一天就有八萬六千多個神經元死去，這很「正常」。
所以問題不在細胞，而是突觸。突觸減少相當於神經元之間的溝通變少，還有另一個因素確實有影響，腦中充滿髓磷脂的白質也在萎縮，拖累溝通的效率。不過，老化大腦的退化，主因仍在突觸的減少。
突觸如何消失，究竟發生什麼事？在人類以及其他靈長目動物的腦袋，前半部有個特別的區域稱為「46區」，是工作記憶必需的區域。隨著時間過去，這個區域會愈來愈不活躍，這與細長形樹突棘的大幅減少相關，它們逐年衰減，會直接削弱工作記憶。
當神經元失去任何種類的樹突棘或突觸，它們變得更容易受到阿茲海默症或其他失智症造成的變化影響。阿茲海默症最早的病理症狀就是突觸的減少，隨後是神經元的死亡。
大腦的反擊
有些人過世時腦部充滿阿茲海默症特有的病理變化，心智卻依然健全，瑪麗修女是其中最有名的一位，但絕非第一人。1988年，卡茲曼帶領的團隊揭露，在沒有罹患阿茲海默症的人腦中，斑塊與糾結相當常見。
一篇又一篇的報告確認，更多的腦力存量與認知存量扮演重要角色，可抵抗斑塊與糾結的傷害。
腦力存量比較具體，腦容量較大的健壯腦含有較多的神經元，代表有較多的腦力存量，因此更能夠承受傷害。
認知存量則是由各種活動提供的損傷抵抗力，這些活動像是教育、運動及職能發展。這些活動以某種方式影響腦部結構，形成更廣闊的神經網路，或是更多樣化的迴路。
腦袋愈大，神經元愈多，即使在疾病發展過程中損失神經元，腦袋仍然能夠運作。有良好的證據支持，腦的大小以及神經元的數量確實能夠提供保護作用。
有一項在1990年代晚期發表的研究，測量將近七百人的頭圍，發現那些診斷出可能罹患阿茲海默症的人，往往頭比較小。頭最小的那20%，得到阿茲海默症的風險是80%頭較大的人的兩倍，在女性與男性都有這樣的情形。
認知存量包含的因子比較多樣化，具有明顯的療效，至少有些因子可能讓我們一生受益。
教育是其中最突出的一項，大約有數十項研究已確認，學習的時間愈久，罹患阿茲海默症的風險愈低。在八年級或更早以前輟學的人，得到阿茲海默症的風險是念完中學的人兩倍，跟完成大學學業的人相比風險更高。
美國神經心理學家史登，研究593位六十歲以上民眾。除了教育之外，檢視更多因素，包括職業成就和各種休閒活動。
該研究把職業劃分為「低成就」（包含非技術人員、半技術人員或文書人員）及「高成就」（管理人員、商務人員、專業人員或技術人員）兩類。歸到低成就職業組的人，得到阿茲海默症的可能性提高到2.25倍。
休閒活動也有相同影響，調查中的民眾只要從事六項或更多休閒活動，失智風險會降低38%。這些活動非常廣泛，從編織、聽音樂到運動，或者散步、看電影、上教堂。並非這些活動都特別能夠刺激心智，也不是所有活動都能增強體能，個別活動的價值並沒有特別凸顯，但參與程度的影響更為明顯。
探討類似活動和教育的其他研究得出結論，如果我們把可以增加認知存量的所有因素加起來，能夠讓阿茲海默症風險降低將近50%。
有些研究出人意外，使用雙語有抵抗阿茲海默症的防護作用。但有一點必須留意：如果雙語程度只混到某個程度，似乎不夠格享有這種保護效果，這表示我在亞伯達大學修過的科技俄語課雖然拿到優等成績，但一點用處也沒有，至少就失智來說。
為何使用雙語能夠保護我們抵抗失智？使用雙語的人在運用腦部不同區域時更有效率，他們可以最快的速度來回切換。所以重要的並非第二語言，顯然是調集到的執行功能在發揮保護效果。
另一個令人意外的影響是嚴謹性。你愈常設定目標，愈有決心達成目標，你愈有效率、愈有組織、愈能貫徹到底、愈自律、愈可靠，你的人格特質愈偏向於嚴謹性，這種屬性很容易由心理測驗評估出來。如果你在嚴謹性的測驗獲得90百分等級，你的阿茲海默症風險比嚴謹性10百分等級的人減少了89%，至少根據修會研究追蹤將近1,000人超過二十年的結果。
比起對照組，阿茲海默症病人看更多電視，占了他們每天休閒活動時數的27%，而沒有阿茲海默症的人只有18%。比起病例組，對照組每天多花半個小時從事社交或益智活動。每天多看一個小時的電視，阿茲海默症的風險會顯著增加；每多花一個小時進行益智活動，可以減少阿茲海默症的風險。
請注意：許多休閒活動都牽涉到社交；維持活躍的社交網路，會隨著時間增進認知功能，這早就屢見不鮮。從那種意義來說，即使是一群人一起看電視也是有益的活動，總是勝過獨自一人看電視。
讓心智保持在活躍狀態，能夠讓認知功能退化較晚發生；另一項研究表明，多動腦似乎可以減少乙型類澱粉蛋白的累積。這些研究相當有說服力。
要點似乎是，能夠刺激心智的活動，特別是在年輕時進行的心智活動，可能在我們的一生中發揮預防阿茲海默症的效用。
但這要如何做到？這些活動到底對腦部有什麼實際的具體影響？人腦具有可塑性，也就是說人腦能夠長出新的樹突、形成新的迴路、發展出神經元連結。之前，大家以為，人腦一旦發育成熟就無法長出新的神經元，現存神經元已經失去分裂、生長的能力。如今我們知道，成人的腦能夠透過「神經新生」過程製造出新的神經元。
2000年，倫敦的一群科學家揭露，與對照組的駕駛相較之下，經驗豐富的倫敦計程車司機海馬迴比較大。18 特別是海馬迴的右後部分異常的大。科學家的結論非常直截了當，計程車司機對於倫敦地理的專精，以及擁有百科全書般的淵博知識，使得腦部的該部位變大。然而，發生這種變化的代價是，這些計程車司機海馬迴的前部比對照組小。
這項研究甚至顯示，這種海馬迴較大的結果，並不是由於想當計程車司機的人天生有較大的右海馬迴。因為海馬迴右後部大小與司機的年資相關，研究者得出結論，這些計程車司機的海馬迴不是一開始就很大，而是隨著時間增大的。
這項研究精彩的展現出，為了完成要求所需的大腦能力，能夠反應在實質組織上。這些結果並沒有提及隨著年齡而增加的認知能力，卻暗示教育及心智挑戰性高的職業可能對於腦的其他部位有類似的影響。
多倫多大學的羅札諾和他的團隊也在無意間發現，腦部深層刺激術能夠促進記憶。他們原本是要把電極植入一個單身病人的腦中，病人有肥胖的困擾，嘗試控制體重好幾次，都以失敗收場。
但電流一打開時，立即發生意想不到的事，因為病人開始報告年輕時經歷到的場景的詳細記憶。不知怎麼的，下視丘似乎與記憶中心產生連結，特別是海馬迴，雖然手術並沒有動到海馬迴。
腦部深層刺激術會是阿茲海默症的下一個確定療法嗎？即便羅札諾也不這麼認為。但這項發現讓一些人開始思考，阿茲海默症可能是一種「神經迴路病」（circuitopathy）。只是人腦的哪個部位才是刺激的目標？腦部深層刺激術在帕金森氏症有顯著的療效，帕金森氏症病人腦部受損最嚴重的部位是黑質，但治療用的電極是植入在還沒有極度損壞的下游腦區。相同的分析也可能適用於阿茲海默症。
（摘自本書第二章、第七章、第十一章）
1901年11月26日，在德國法蘭克福，一位年輕臨床醫師正在診視一位女性病人，病人五十一歲，入院之前的幾個月，她的行為愈來愈異常、錯亂。她開始妄想，對結褵二十八年的丈夫沒來由的大發醋意，記憶急遽衰退。這位女士叫做奧古絲特・戴特，醫師把這次診視做了詳細紀錄：
「你叫什麼名字？」「奧古絲特。」
「你姓什麼？」「奧古絲特。」
「你的丈夫叫什麼名字？」「我想是奧古絲特。」
「我是說你的丈夫？」「啊，我丈夫。」
奧古絲特的狀態時好時壞，她能夠正確說出鉛筆、日記和雪茄的名稱，但繼續詢問下去，卻可以發現她已經深度錯亂。
「我給你看的是什麼東西？」「我不知道，我不知道。」
「這很困難，不是嗎？」「好焦慮，好焦慮。」
有些東西她一開始說對了，可是很快又忘記。當吃到花椰菜和豬肉時，她把它們認作菠菜。醫師進一步詢問：
「現在是幾月？」「第十一個。」
「第十一個月份的名稱是什麼？」「最後一個，如果不是最後一個……」
「哪一個？」「我不知道。」
醫師注意到，除了不能正確說出東西的名稱，她閱讀的時候，會重複唸同一行三遍。即使她能夠認出各個字母，卻似乎不能理解自己在讀什麼，她唸單字時，會用不尋常的方式發重音。此外，她會突如其來的說：
「剛才有個小孩大叫，他在那裡嗎？」
她還時常說出一些短句，透露出這種退化是多麼折磨人，像是：
「我不要割自己。」
「可以說，我把自己弄丟了。」
奧古絲特的退化絲毫沒有減緩跡象。最後，她說的話讓人聽不懂，只能發出大叫或低吟聲。生前最後一年，她幾乎維持沉默、凡事無動於衷，也不太活動。奧古絲特死於1906年4月，就在她五十六歲生日前不久。
要不是醫師鍥而不捨，這起病例很可能受到忽視，甚至根本沒人注意。這位醫師從未忘記奧古絲特，當奧古絲特的死訊傳來，他還要求研究病人的腦。這位醫師就是阿茲海默。
如今，他的名字與二十一世紀最令人害怕的疾病連在一起，但在那個年代，阿茲海默醫師並非受人矚目的風雲人物。
阿茲海默檢視奧古絲特的腦袋時，揭露幾項異常跡象。首先是神經元數目大幅減少。其次，在這些神經細胞之間，有不尋常成分形成的深色沉積。第三，使用含銀染料進行染色後，能夠在看似正常的腦細胞中觀察到深色纖維。
這「鐵三角」到了今天仍是判斷這種疾病的三項主要特徵。
在阿茲海默醫師的時代，大家熟知伴隨老年而來的失智，一般認為是老化的常見現象，然而相同症狀卻出現在五十多歲的人身上，引起他的注意。
阿茲海默認為這是相當早發作的早發性失智，與老年才出現的典型失智不同。但他當時幾乎很難再做進一步的研究。之後的數十年，對於早發性阿茲海默症的理解增進不少，包括在1990年代中期發現會引起早發家族性阿茲海默症的三種基因（APP基因、早老素1基因、早老素2基因）。
這些基因會「引起」阿茲海默症，而不只是使人「容易罹患」阿茲海默症，因為它們是顯性基因，意思是任何人只要遺傳到其中一種基因的一份，必定就會發病。
對於第二號病人約翰・F，阿茲海默的診斷筆記是這麼描述的，當時約翰才五十四歲：
遲鈍、心情還不錯、理解有困難。他一再重複問題，而非給答案，他只能做簡單的運算，但需要遲疑很久。請他指出自己身體的某些部位時，他總是會猶豫。即使先跟他討論過膝蓋，他還是會把鑰匙說成膝蓋。給他火柴盒時，情況也是如此，問他用火柴盒可以做什麼，他拿到膝蓋上劃了一下。他對肥皂塊的反應也類似。要求他做其他事，例如打開門鎖或洗手，他會做出正確的回應，雖然非常緩慢，而且很勉強才能完成。
約翰在三年後過世，腦子被拿去切片，放在顯微鏡下觀察，阿茲海默秉持一貫的謹慎作風，注意到約翰的腦中有數不清的斑塊，但他沒發現糾結。他認定奧古絲特的腦袋有三項很重要的特徵，但其中一項在約翰的腦袋中一點蹤影也沒有。是他漏掉了嗎？不，他沒有。
我們現在知道，有些阿茲海默症的病例會出現斑塊，但沒有糾結，那些是少數例子，而且通常涉及其他神經退化。
老化生物學，老年不必年老
水螅永生不死，要不是錢伯利，我們可能永遠不知道這點。
他把水螅切成頭尾兩半，觀察幾天後驚訝的發現，水螅的頭端長成完整個體，而尾端長出頭來，也變成完整個體。
水螅做了什麼我們做不到的事？牠們能夠展現厲害的組織再生與繁殖技能，不斷製造新個體，就像樹木長出樹枝一般，永不停歇。我們的細胞做不到這樣的事。應該這麼說，我們身上唯一能夠這樣做的細胞是幹細胞。但隨著時間過去，我們的幹細胞愈來愈不活躍。但水螅的幹細胞卻能夠一直維持活性。即使水螅無法幫助我們永生不死，但至少能讓我們了解老化過程的新重點。
老化生物學是一門非常引人入勝的科學，從中獲致的任何發現，都被視為延長人類壽命的新希望。日本與德國的百歲人瑞帶有某種版本的FoxO基因，另一個效果良好的基因是Klotho基因。擁有這些基因，會讓你長壽又聰明。
美國作家史蒂芬斯相信，老化是由一千道創傷造成的，許多微小的缺陷、傷口或失敗的累積，甚至由此而生的心靈倦怠，都會拖累我們。如果可以延緩、防止或對抗這些傷害，我們或許可以多活好幾十年。
那麼，到底應該怎麼做？
免疫學之父梅契尼可夫深信，我們的身體會逐漸衰敗，甚至導致死亡，禍首就是腸道內的細菌。人類腸道內會產生毒素的細菌的累積情形，跟他鍾愛的吞噬作用引發的過度刺激程度，兩者間存在理論上的線性關係，然後吞噬作用會攻擊身體的許多組織，造成年老體衰。
梅契尼可夫提倡攝取酸乳、優酪乳及其他乳酸食品，以清除腸內病原菌，可說是引領當今益生菌風潮的先驅。他也預料到今天對於壽命延長提出的警告，他清楚表示，這並非只是關於老年期延長的問題，還要確保在壽命延長的同時，仍要維持健康、工作能力以及生產力。
諾貝爾生理醫學獎得主卡雷爾，以組織培養細胞的實驗深受推崇，他能讓培養細胞持續存活好幾十年，他的研究中有個編號為725號的雞胚心臟組織活了三十四年之久，實在令人驚訝！人工培養的雞心細胞竟然活得比真的雞還要久，卡雷爾因而相信細胞有永生不死的潛力，一旦我們解開其中祕密，可望讓器官也能永生不死。
工程師庫茲韋爾也是一位未來學家，他預見未來將發生結合遺傳學、生物科技及奈米科技領域的革命，老化將臣服於這場革命。他認為未來只要做到三步驟，不只可延長壽命，實際上將帶領我們朝向永生不死。
第一步是全心接受目前的飲食與健康知識。他自己每天服用大約250種營養補充品，自認在過去十五年內並沒有衰老很多，雖然他已經快要七十歲了。第二步是運用先進的生物科技中止生病程序、逆轉老化。第三步比較遙遠，即便是他也這樣認為，大約發生在2045年，將會有奈米機器人在我們的身體內巡邏，確保一切運作良好。屆時我們就能活到永遠。
庫茲韋爾目前在Google工作，Google公司在2013下半年成立一家挑戰老化問題的新公司Calico。
老年學家德格瑞也是電腦科學家，一直提倡「掌控可忽略衰老」，他相信老化不只是疾病的風險因子，老化本身就是「病因」。
究竟是什麼原因造成我們死亡，至今仍然沒有共識，但現在人類不只活得比以前更久，而且似乎看不到極限。自從1840年以來，人類預期壽命的年數每四年就增加一歲。光是二十世紀，預期壽命的年數已經增加25年！
我們愈來愈長壽。
如果活得夠久，我們都會罹患阿茲海默症嗎？
老化中的腦，神祕的46區
最常見的老化效應：清楚記得年輕時發生的遭遇，卻忘記三天前的事情；走進房間，卻想不起為了什麼進來；在購物中心停車場，忘了剛才把車停在哪裡﹔更嚴重的是，在掌握專業主題上也開始有困難。
把事情放在腦中，是工作記憶的功用，但你能塞進工作記憶區的事情有上限。
心理學家米勒在1950年代提出，任何時候我們大約能在工作記憶區裡保存七筆資訊。工作記憶像短期記憶，由三部分組成：「語音迴路」儲存聲音資訊，包括說話；「視覺空間寫生板」把剛才所見的影像暫時保留；「中央執行」監管並協調前兩者。語音迴路又進一步分成實際儲存聲音，以及維持記憶的複誦系統。沒有複誦，記憶會在幾秒後衰退、消失。因此你在聽到電話號碼之後常會複誦給自己聽。
面對技術含量較高的主題遭遇困難，代表工作記憶正逐漸變遲鈍。
工作記憶的多數內容會消逝，一部分會轉移到長期記憶，保存數十年之久。但記憶長期停駐，並不代表原始的記憶痕跡會原封不動的保留。你十歲那年的夏季湖畔記憶或許歷歷在目，但那段記憶不可能完全精確的保留。
記憶可以移植、排練、刷新，以及從其他方面變造，變得與最初的紀錄不同。時間愈久，記憶與原始事件的相似度愈低，雖然深刻部分可能會保存下來。
長期記憶可細分成情節記憶和語意記憶。
這兩種長期記憶非常不同，神經科學家陀芬曾與病人K.C.合作，這位病人在一場車禍中腦部受到嚴重傷害，他的情節記憶全部消失，但語意記憶保留下來。K.C.能夠告訴你如何到達他的小屋，卻記不得自己曾到過那裡﹔他能夠彈奏風琴，卻記不得如何學會。他記得車禍前學到的事實記憶，但不記得自己在這些情境中做了什麼。
他想不起個人過往，也無法想像未來。他腦中存放的，只有當下的事情。
K.C.腦中一個稱為「海馬迴」的部位遭遇重大損傷，海馬迴對於形成新記憶非常關鍵。
另一位著名病人是H.M.，他因癲癇發作備受折磨，醫生替他進行實驗性手術，切除他的海馬迴，使得他自1953年動手術之後到2008年過世這段期間，無法形成新記憶。與K.C.相反的是，H.M.確實記得自己參與過的事情，這顯示記憶可以怎麼切割開來。
記憶損壞跟健康老化過程中的記憶衰退，兩者之間有何不同？
精神學家葛雷迪進行一項前所未有的研究，清楚展現人變老時腦部的情形。
回想語意問題（關於一般知識問題）時，年輕人（大多是二十多歲的人）與老年人（六十多歲與七十多歲的人）腦部產生活動的區域大致相同。但到了自傳式記憶和情節記憶時，情況完全不同。老人組的腦部活動沒有限定在特定區域，而是分散開來的，好去召集那些在年輕大腦閒置部位的記憶。是的，就同一個人的腦來說，有些種類的記憶需要比其他記憶更廣泛的活動，而老年人的腦部活動比年輕人更廣泛。
年長大腦究竟發生什麼事情？這種腦部活化區域擴張的過程，代表有一種補償作用會去募集其他的腦部資源，這是年輕大腦不需要的。在一些測試情況下，這種補償能夠奏效：年長者有時候表現得跟年輕人一樣好，因為他們原本使用的神經迴路經過重新組合，形成範圍更廣的新連結。但這個過程有可能是大腦為了硬撐的一步險招，最後可能徒勞無功。結果是，年長者的記憶細節沒有像以前那麼豐富。
不幸的是，記憶不是唯一會隨年齡退化的心智功能。
老化的大腦在處理資訊時，需要較長的時間。年輕的時候很厲害，起碼腦袋動得很快，年長者在專注一項目標時，也比較難忽略干擾。令人驚訝的是，年長者會做出比較差的決策，尤其在考慮風險的時候。在實驗情境中，青少年與超過六十五歲的老年人都指望贏得二十元，雖然只有10%的機會能贏，而不是選擇穩賺十元的選項。
老化大腦的功能下降，其中原因究竟為何？
一個原因是腦容量逐漸萎縮，我們的腦確實會隨時間變小。但並非全部一起變小，有些部位比其他部位更容易萎縮。例如前額葉皮質的容量每十年會減少5%，而且是自二十歲之後就開始減少！
有一項發現令人費解，負責形成新記憶海馬迴，衰退速度似乎不像前額葉那麼快，而且海馬迴的某些部分好像能夠一直保持幾近完整的狀態，不隨時間改變（這些部分正是阿茲海默症病人受創最嚴重的地方）。
還有一項關於海馬迴的觀察更令人驚訝，即使是超過九十歲的人，他們的海馬迴的樹突似乎仍然能夠再生，樹突是神經元接收外來神經衝動的手臂。
記憶普遍會衰退的原因，指向海馬迴的功能不足。整個海馬迴的容量每十年仍會小幅減少，雖然有些部分非常強韌。這種縮減在年輕的時候似乎不要緊，等到六十歲問題就來了，到了七十歲，海馬迴的容量每年會減少1%。
腦容量會隨時間萎縮，不論海馬迴或其他部位皆是如此，重點在於這是突觸消失造成的結果，並非由神經元死亡導致的。我們的大腦皮質（所謂的「思考腦」）每一秒會有一個神經元自然死亡！一天就有八萬六千多個神經元死去，這很「正常」。
所以問題不在細胞，而是突觸。突觸減少相當於神經元之間的溝通變少，還有另一個因素確實有影響，腦中充滿髓磷脂的白質也在萎縮，拖累溝通的效率。不過，老化大腦的退化，主因仍在突觸的減少。
突觸如何消失，究竟發生什麼事？在人類以及其他靈長目動物的腦袋，前半部有個特別的區域稱為「46區」，是工作記憶必需的區域。隨著時間過去，這個區域會愈來愈不活躍，這與細長形樹突棘的大幅減少相關，它們逐年衰減，會直接削弱工作記憶。
當神經元失去任何種類的樹突棘或突觸，它們變得更容易受到阿茲海默症或其他失智症造成的變化影響。阿茲海默症最早的病理症狀就是突觸的減少，隨後是神經元的死亡。
大腦的反擊
有些人過世時腦部充滿阿茲海默症特有的病理變化，心智卻依然健全，瑪麗修女是其中最有名的一位，但絕非第一人。1988年，卡茲曼帶領的團隊揭露，在沒有罹患阿茲海默症的人腦中，斑塊與糾結相當常見。
一篇又一篇的報告確認，更多的腦力存量與認知存量扮演重要角色，可抵抗斑塊與糾結的傷害。
腦力存量比較具體，腦容量較大的健壯腦含有較多的神經元，代表有較多的腦力存量，因此更能夠承受傷害。
認知存量則是由各種活動提供的損傷抵抗力，這些活動像是教育、運動及職能發展。這些活動以某種方式影響腦部結構，形成更廣闊的神經網路，或是更多樣化的迴路。
腦袋愈大，神經元愈多，即使在疾病發展過程中損失神經元，腦袋仍然能夠運作。有良好的證據支持，腦的大小以及神經元的數量確實能夠提供保護作用。
有一項在1990年代晚期發表的研究，測量將近七百人的頭圍，發現那些診斷出可能罹患阿茲海默症的人，往往頭比較小。頭最小的那20%，得到阿茲海默症的風險是80%頭較大的人的兩倍，在女性與男性都有這樣的情形。
認知存量包含的因子比較多樣化，具有明顯的療效，至少有些因子可能讓我們一生受益。
教育是其中最突出的一項，大約有數十項研究已確認，學習的時間愈久，罹患阿茲海默症的風險愈低。在八年級或更早以前輟學的人，得到阿茲海默症的風險是念完中學的人兩倍，跟完成大學學業的人相比風險更高。
美國神經心理學家史登，研究593位六十歲以上民眾。除了教育之外，檢視更多因素，包括職業成就和各種休閒活動。
該研究把職業劃分為「低成就」（包含非技術人員、半技術人員或文書人員）及「高成就」（管理人員、商務人員、專業人員或技術人員）兩類。歸到低成就職業組的人，得到阿茲海默症的可能性提高到2.25倍。
休閒活動也有相同影響，調查中的民眾只要從事六項或更多休閒活動，失智風險會降低38%。這些活動非常廣泛，從編織、聽音樂到運動，或者散步、看電影、上教堂。並非這些活動都特別能夠刺激心智，也不是所有活動都能增強體能，個別活動的價值並沒有特別凸顯，但參與程度的影響更為明顯。
探討類似活動和教育的其他研究得出結論，如果我們把可以增加認知存量的所有因素加起來，能夠讓阿茲海默症風險降低將近50%。
有些研究出人意外，使用雙語有抵抗阿茲海默症的防護作用。但有一點必須留意：如果雙語程度只混到某個程度，似乎不夠格享有這種保護效果，這表示我在亞伯達大學修過的科技俄語課雖然拿到優等成績，但一點用處也沒有，至少就失智來說。
為何使用雙語能夠保護我們抵抗失智？使用雙語的人在運用腦部不同區域時更有效率，他們可以最快的速度來回切換。所以重要的並非第二語言，顯然是調集到的執行功能在發揮保護效果。
另一個令人意外的影響是嚴謹性。你愈常設定目標，愈有決心達成目標，你愈有效率、愈有組織、愈能貫徹到底、愈自律、愈可靠，你的人格特質愈偏向於嚴謹性，這種屬性很容易由心理測驗評估出來。如果你在嚴謹性的測驗獲得90百分等級，你的阿茲海默症風險比嚴謹性10百分等級的人減少了89%，至少根據修會研究追蹤將近1,000人超過二十年的結果。
比起對照組，阿茲海默症病人看更多電視，占了他們每天休閒活動時數的27%，而沒有阿茲海默症的人只有18%。比起病例組，對照組每天多花半個小時從事社交或益智活動。每天多看一個小時的電視，阿茲海默症的風險會顯著增加；每多花一個小時進行益智活動，可以減少阿茲海默症的風險。
請注意：許多休閒活動都牽涉到社交；維持活躍的社交網路，會隨著時間增進認知功能，這早就屢見不鮮。從那種意義來說，即使是一群人一起看電視也是有益的活動，總是勝過獨自一人看電視。
讓心智保持在活躍狀態，能夠讓認知功能退化較晚發生；另一項研究表明，多動腦似乎可以減少乙型類澱粉蛋白的累積。這些研究相當有說服力。
要點似乎是，能夠刺激心智的活動，特別是在年輕時進行的心智活動，可能在我們的一生中發揮預防阿茲海默症的效用。
但這要如何做到？這些活動到底對腦部有什麼實際的具體影響？人腦具有可塑性，也就是說人腦能夠長出新的樹突、形成新的迴路、發展出神經元連結。之前，大家以為，人腦一旦發育成熟就無法長出新的神經元，現存神經元已經失去分裂、生長的能力。如今我們知道，成人的腦能夠透過「神經新生」過程製造出新的神經元。
2000年，倫敦的一群科學家揭露，與對照組的駕駛相較之下，經驗豐富的倫敦計程車司機海馬迴比較大。18 特別是海馬迴的右後部分異常的大。科學家的結論非常直截了當，計程車司機對於倫敦地理的專精，以及擁有百科全書般的淵博知識，使得腦部的該部位變大。然而，發生這種變化的代價是，這些計程車司機海馬迴的前部比對照組小。
這項研究甚至顯示，這種海馬迴較大的結果，並不是由於想當計程車司機的人天生有較大的右海馬迴。因為海馬迴右後部大小與司機的年資相關，研究者得出結論，這些計程車司機的海馬迴不是一開始就很大，而是隨著時間增大的。
這項研究精彩的展現出，為了完成要求所需的大腦能力，能夠反應在實質組織上。這些結果並沒有提及隨著年齡而增加的認知能力，卻暗示教育及心智挑戰性高的職業可能對於腦的其他部位有類似的影響。
多倫多大學的羅札諾和他的團隊也在無意間發現，腦部深層刺激術能夠促進記憶。他們原本是要把電極植入一個單身病人的腦中，病人有肥胖的困擾，嘗試控制體重好幾次，都以失敗收場。
但電流一打開時，立即發生意想不到的事，因為病人開始報告年輕時經歷到的場景的詳細記憶。不知怎麼的，下視丘似乎與記憶中心產生連結，特別是海馬迴，雖然手術並沒有動到海馬迴。
腦部深層刺激術會是阿茲海默症的下一個確定療法嗎？即便羅札諾也不這麼認為。但這項發現讓一些人開始思考，阿茲海默症可能是一種「神經迴路病」（circuitopathy）。只是人腦的哪個部位才是刺激的目標？腦部深層刺激術在帕金森氏症有顯著的療效，帕金森氏症病人腦部受損最嚴重的部位是黑質，但治療用的電極是植入在還沒有極度損壞的下游腦區。相同的分析也可能適用於阿茲海默症。
（摘自本書第二章、第七章、第十一章）
