第二章第二節

不健康的腸道——腸漏症（Leaky gut syndrome）

要講到外來食物造成微生物的失衡，就不能不提到「微生物棲息地的環境破壞」，也就是俗稱的「腸漏症」。顧名思義就是本來應該緊密連結、發揮完整吸收，及屏障功能的腸道黏膜層跟上皮細胞。當身體遭遇到外來的「壓力」刺激使腸道屏障有損傷，讓腸道的通透性（permeability）增加，導致有害物質及致病菌進入血液循環系統，引起炎症反應和免疫系統異常反應。當然也可能影響我們對營養物質的吸收，因此「腸漏」其實是一個反映腸道通透性的簡單術語，最早在1970 年代的科學文獻被提出。

這幾年大家對「腸漏症」的興趣逐漸提高可能有幾個原因。首先，人們在治療腸胃道症狀遇到了瓶頸（腸胃疼痛、腹瀉和腹脹等），很多人對於藥物的治療效果不佳，而嚴重的影響了生活品質，因此更迫切的需要尋找其他病因，例如：腸道屏障的功能完整性。其次，科學文獻已經確立了從肥胖到自閉症等不同狀態的「微菌生態系失衡」（dysbiosis），儘管和腸道屏障的關係還需要更多研究證實。第三，雖然科學家使用了許多不同的方法記錄了腸躁症，或食物過敏等疾病中人體腸道屏障功能的改變。

然而，目前還沒有可以診斷腸道屏障功能的黃金標準。最後，人們普遍認為屏障是由單層上皮細胞組成，上皮層的破壞切斷了細胞間的連結，導致通透性增加，因而進入各種有毒化學物質，並指向為各種疾病（如食物耐受不良）的主要原因之一，包括困難治療且原因不明的纖維肌痛（fibromyalgia）、慢性疲勞綜合症（chronic fatigue syndrome）和自閉症，但還需要更多大型研究的數據支持。

「腸道屏障」是一個動態的概念，與各種外界刺激相互作用並做出反應，由多個元素組成。在腸道屏障的腔內，共生的微菌會透過產生抗菌物質來抑制病原體的定植。屏障的另一個元素是由未攪拌的水層、糖蛋白和糖脂質及黏液層組成，它們通過分泌免疫球蛋白A（IgA）提供物理性的屏障阻止細菌黏附。上皮層中的潘氏細胞在隱窩中數量最多，當暴露於革蘭氏陽性和陰性細菌或細菌產物（如脂多糖）時，也會產生大量的防禦用的抗菌物質。腸道的黏液層分泌的胜肽具有抗菌功能（例如：防禦素、溶菌酶），結腸中的黏液層又比小腸中的黏液層更厚，可能達到800 微米以上的深度，不比整個小腸絨毛的高度（範圍500 ∼ 1600 微米）低多少。

在腸道上皮細胞的頂端到基底的結構，有三組細胞間連接（intercellular junctions）：緊密連接（tight junction）ZO 蛋白（zonula occludens , ZO）、黏附連接（adherens junction）和橋粒（desmosome）。乍看之下很像把腸道細胞跟細胞之間「用針線縫在一起」的感覺，它們共同支援緻密的微絨毛刷邊界，並調節上皮屏障功能和細胞間轉運，所以有些研究會用這些蛋白結構在血清的水平，來判斷有無腸道屏障受損的問題。

腸漏症的表現從輕微的腸胃道症狀（腹脹、痙攣、腹瀉），到全身症狀（疲勞、肌肉疼痛、頭痛），乃至自體免疫疾病的產生。目前在病理上確認有發生腸道屏障功能異常的疾病，包括發炎性腸道疾病（Inflammatory bowel disease, IBD）、乳糜瀉（celiac disease）和麩質過敏（gluten sensitivity）、腸道感染疾病、人類免疫缺乏病毒感染和後天免疫缺乏症候群（愛滋病毒╱愛滋病）、腸躁症（Irritable bowel syndrome）。和腸漏可能有關的非腸胃性疾病，包括哮喘、自閉症、帕金森氏症、多發性硬化症、溼疹、牛皮癬、嗜酸性粒細胞性食管炎、惡性營養不良、纖維肌痛、憂鬱症、慢性疲勞綜合征、多器官衰竭綜合征（休克、燒傷、創傷）、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、酒精性肝硬化、肥胖、代謝症候群、胰臟炎和類風溼性關節炎。

非胃腸道疾病中出現腸漏現象的概念，得到了「壓力」（stress）相關疾病中腸道黏膜屏障功能障礙的證據，以及腸道屏障對非藥物治療的反應、疾病狀態與腸道通透性和微生物組成改變之間的關聯。這些研究發現壓力狀態下也會造成腸道屏障短暫「滲漏」的狀態，以及通過飲食、非藥物干預，可使腸道通透性恢復正常的發現。

目前列舉所有腸漏症可能的成因和假說：

❶ 腸道炎症或腸道潰瘍性疾病：

長期的腸道炎症可以損壞腸道黏膜屏障，導致腸道內細菌和毒素進入血液循環系統，引起炎症反應和免疫系統異常反應。

❷ 腸道微生物失調：

腸道微生物群落是一個複雜的生態系統，它對維持腸道健康和免疫系統平衡非常重要，腸道微生物失調可能導致腸道屏障功能受損，文獻中有幾個例子證明了細菌及其產物對腸道屏障結構或功能的不同影響。例如：動物實驗發現雙歧桿菌（Bifidobacteria）增強壞死性小腸結腸炎小鼠的腸道屏障功能；布拉氏酵母菌（ Saccharomyces boulardii ）對不同病理中改變的腸道微生物群，和上皮屏障缺陷具有有益作用。不同菌株的大腸桿菌對屏障可能具有相反的作用，有些增加通透性（E. coli strain C25）有些則是改善（E. coli Nissle 1917 ）。 至於微菌的代謝產物，如細菌毒素、次級膽酸（secondary bile acids）和短鏈脂肪酸可對抗病菌或增強屏障功能。

❸ 飮食習慣：

高脂肪、高糖、高鹽、低纖維的飲食習慣，可以導致腸道微生物失調和腸道炎症，進而損壞腸道屏障功能。食品添加劑中的乳化劑（emulsifier）會和腸道管腔表面的多層內源性黏液相互作用，並可能損害黏液層，使微生物無法與腸道上皮細胞接觸。許多用於食品的合成界面活性劑（陰離子、陽離子或非離子）已被證實會增加腸道的通透性，其中一些也被證明會抑制糖蛋白，或具有溶解黏液的活性，例如：兩種乳化劑羧甲基纖維素鈉（carboxymethyl cellulose, CMC）和聚山梨醇酯（polysorbate）。

❹ 藥物及酒精的使用：

長期、大量的使用某些藥物（抗凝血劑，例如：阿司匹林、非類固醇消炎藥NSAIDs、抗生素、化療藥物等）或喝酒，可能破壞腸道微生物群落平衡，導致腸道屏障功能受損，進而引起腸漏症。

❺ 環境因素：

如慢性壓力、環境汙染、放射線等，也可能對腸道屏障功能造成損傷。

❻ 暫時性的腸道滲透性增加：

妊娠、極限耐力運動（過去研究發現，馬拉松運動員伴有糞便潛血或血性腹瀉）。

儘管上皮屏障的超微結構和功能已被我們徹底了解，但屏障其他成分的作用和相互作用仍有許多不清楚之處。目前的臨床研究是用兩種口服無法代謝的糖－乳果糖（lactulose）╱甘露醇（mannitol）測試水在尿中的排泄比率（lactulose-mannitol excretion ratio, LMA），來評估腸道的通透性，藉以判斷治療的成效，LMA 數值越高表示腸道滲透性越高。目前還沒有經過驗證的藥物治療方式，僅提供人體研究文獻中關於修復腸道屏障的非藥物治療，望臨床醫生意識到胃腸道疾病中屏障功能障礙的可能性，以及作為未來標靶治療的潛力。

第五章第一節

一、胃食道逆流

Linlin 小姐是一位30 幾歲的業務員，來門診的主訴是常常喉嚨卡卡的，好像有痰堵住的感覺。但是咳不出來也吞不下去，伴隨晚上胸前的燒灼感，有時候這個燒灼感甚至痛到背後，導致夜咳跟睡眠品質下降。一開始擔心是心臟或肺部的問題而求診，但是心電圖、心臟超音波，甚至做了胸部X- 光都顯示沒有異常。後來去看腸胃科做了胃鏡，但胃鏡檢查除了輕微胃發炎沒看到其他異狀。拿了一些制酸劑回家吃但成效不彰，到了診間後我問了一下病史，發現有慢性過敏性鼻炎的病史。最近天氣變化似乎打噴嚏、流鼻水和鼻子癢有加重趨勢，但並未就醫，只偶爾吃一下藥局的成藥。

在診間的理學檢查發現有鼻涕倒流的現象，在口咽黏膜看到鵝卵石樣的變化（Cobblestone），後來開立一些治療過敏性鼻炎的藥跟飲食衛教後，患者在一個月後回診，反饋胃食道逆流的狀況已改善許多。

臨床表現及診斷

胃食道逆流（Gastroesophageal reflux disease, GERD）為胃酸或鹼性消化液隨著食物逆流回到食道的現象。若逆流高到喉部和咽部則稱為喉咽反流（Laryngopharyngeal reflux disease, LPRD），雖然程度稍有不同，但生活型態的改變都是首選的治療方式。

在臺灣的胃食道逆流盛行率近25％，幾乎每4人就有1人有胃食道逆流，症狀的表現非常多元。最常見的就是逆流的感覺和「火燒心」般的胸痛，常在飯後或躺下時更嚴重。其他還有咳嗽、異物感想清喉嚨、喉嚨疼痛、吞嚥困難、聲音沙啞、發聲困難（dysphonia）等，甚至中耳炎或牙齒潰爛這些咽喉外症狀，但也有絕大部分的病人並沒有典型症狀。

胃食道逆流的輔助檢查有很多，不同的輔助檢查手段可以找出不同面向的問題。但胃鏡檢測出胃食道逆流的機率其實只有30％，其他包括24小時逆流的食道酸鹼值監測、食道的壓力檢查、動力檢查，以及上腸胃道造影等，都是胃食道逆流的主要檢查方式。但診斷其次，藥物使用效果往往不佳，重點還是找出造成胃食道逆流的源頭，盡早對症下藥。

胃食道逆流的預後

未經治療的胃食道逆流可能導致的不良預後，包括在第一部提到的消化道組織的病變。當強酸一直向上逆流，就會導致本來是複層鱗狀上皮的食道，化生成跟胃一樣的單層柱狀上皮，稱之為「巴瑞特氏食道」（Barrett’sesophagus），也是食道腺癌的其中一種跟胃食道逆流有關的癌前病變。

另外，它還可能導致呼吸系統問題，例如：氣喘、肺部積液、胸部充血、呼吸困難和肺炎。在胃食道逆流患者的黏膜上，發現大量的各種細胞激素。這些細胞激素會激活免疫細胞聚集，並參與疾病的病理生理學，例如：過敏性發炎的參考指標――嗜酸性顆粒細胞（Eosinophils）和分泌組織胺的肥大細胞（mast cells），也在胃食道逆流患者的食道黏膜中發現。

原因與治療方式

越來越多的研究表明，胃食道逆流的發生跟胃酸過多並無直接關係，而是跟食物下不去、食道跟胃的交界處（賁門）關不緊等原因，造成食物無法順利往下進到腸道，或是胃內壓力升高（例如：脹氣），而導致胃酸跟食物的流向異常，故找出源頭才是重點。

生活型態改變是第一線治療，大部分外因性的原因，都可以藉由改變生活型態達到改善的目的。藥物如制酸劑通常只能暫時緩解症狀，甚至在研究中4發現左側臥的睡姿，甚至比使用氫離子幫浦阻斷劑（PPI），更能緩解胃食道逆流的發生。可見胃食道逆流真的不需要藥物，而是從飲食、作息、壓力緩解等去著手。除非是因為結構性問題導致，經由內視鏡發現後，有機會手術介入而做改善。

肥胖算是可藉由生活型態減重後就可改變的因子。一項研究發現，在完成有系統的減肥計劃後，有81％的肥胖患者胃食道逆流的症狀減輕，有65％的患者症狀完全緩解。另外一項包含15,000多名患者的大型回顧性研究發現，在身體質量指數（BMI）減少至少2 kg/m2 的肥胖患者中，可發現胃食道逆流的症狀改善，與BMI 的下降有正相關，故有肥胖的問題建議先減重。其他諸如戒菸、禁酒、避開容易脹氣，或刺激性的食物跟飲料後，某些人就算不用藥也能感受到改善。不過目前食物、菸酒跟胃食道逆流症狀的緩解還未有一致性的結果，許多嘗試停掉特定食物仍未改善的患者，就要再找尋其他原因。

會需要避開上述食物的相關機轉，包括高油脂食物 （油炸、巧克力）、高糖飲食會引起食道下括約肌的放鬆；辛辣的食物、咖啡或酒精會刺激食道黏膜。但比起飲食內容，飲食的習慣其實重要。許多人主訴胃食道逆流發生在晚上或是凌晨，一問之下發現有吃宵夜的習慣。一般混合碳水、油脂、蛋白質的食物，在胃中需要4 ∼ 5小時才能淨空。但是在夜晚因為蠕動變慢，排空的時間延長。過去臨床經驗發現，有些晚上九點後進食的人，甚至到隔天早上十一點做胃鏡或超音波，都還是能看到高脂肪未消化的食物存在胃裡面。可見許多人在太晚進食後，加上夜晚的臥姿，食物不但整晚滯留在胃中刺激胃酸過度分泌，而且食物在胃的消化過程中也會跟胃酸起化學作用，產生大量氣體造成脹氣，更促進了胃食道逆流的發生。因此許多患者在戒掉宵夜，遵守睡前3 ∼ 4小時，或每晚八點後儘量不要進食的原則，採取左側臥姿，胃食道逆流就不藥而癒。