藥物獵人：不是毒的毒 x 不是藥的藥，從巫師、植物學家、化學家到藥廠，一段不可思議的新藥發現史
The Drug Hunters: The Improbable Quest to Discover New Medicines
翻開藥物獵人的筆記，深入追溯關鍵藥物的科學、工業、社會變遷史，才知道藥學如何改變了醫學的面貌。
活動訊息
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內容簡介
｜是把黴菌偷偷養在冰箱裡的科學怪人，也是以身試毒，醒來發現麻醉新藥的絕命毒師！｜
一本生動且掃除陳腐觀點的新藥發現史，以及證明新藥研究是多麼困難、代價高昂又至關重要。如果眼前的研究之路陰影重重，這本書能啟發人心。
——《出版人週刊》（Publishers Weekly）
翻開藥物獵人的筆記，
深入追溯關鍵藥物的科學、工業、社會變遷史，
才知道藥學如何改變了醫學的面貌。
■ 今天在尋找先導藥物時，多從二十萬種結構不同的化學物質中，篩選出一種化合物。
■ 製藥界每展開一百項研究計畫中，只有一項能做出FDA核准的藥物——經FDA核准的藥物中，有百分之七十無法讓研發投資回本。
■ 憂鬱藥：一九五五年，瑞士精神科醫師庫恩在思覺失調病人身上測試藥物，卻未能成功。他心血來潮，把一種無效的藥物運用到憂鬱症病患，卻帶來亮眼成效。這項發現後來催生了百憂解。
■ 避孕藥：滿臉鬍子、被認為是科學怪人的落魄教授，沒有發明怪物，反倒接受婦運先驅的資助，冒著觸犯妨害風化法的危險，和篤信天主教的產科醫生一起偷偷發明了避孕藥。
■ 麻醉藥：船醫施貴寶為了改良乙醚麻醉劑的製程，甚至炸傷了眼睛，卻從此找到了讓藥物標準化的方法，成為現代製藥業的先驅。
■ 抗生素：化學家弗萊明在實驗室發明了第一種抗生素盤尼西林，二戰初期時卻苦無量產之法，只能從病人的尿液中回收盤尼西林再利用，但是卻有人順利改良了製程，使得二戰手術技術和微生物研究突飛猛進。
■ 止痛藥：阿斯匹靈的偽史說明了一名化學家基於孝心，發明了史上最暢銷的止痛藥，但它其實是一名受到拜耳藥廠主管排擠的猶太藥學家，不屈不撓、暗度陳倉才得來的研究成果。
■ 禁藥：沙利竇邁最初是以鎮定劑上市，但卻造成了新生兒海豹肢藥害事件，但是當時的科學家恐怕也沒想到，歷經多年的改良和FDA測試，治療癌症和痲瘋病才是正確的用藥方式。
■ 毒藥：中世紀帶來「跳舞瘟疫」的麥角菌，今日成了嚴重偏頭痛藥物的成分。維多利亞時期的宴會毒品乙醚，卻有一名牙醫從中看到無痛麻醉的契機。
西方醫學之父希波克拉底是史上第一位醫師，但人們往往忽略他同時也是一名藥師，而藥學就跟臨床診斷的歷史一樣悠久。藥物獵人唐諾‧克希博士回顧製藥業的起源，同時也把許多非醫學正統的傳統藥學實踐，例如草藥學和鍊金術放回醫學史的情境中，乍看迷信、不科學、充滿奇蹟的個人試藥經歷，其實後來都成為現代實驗室化學、細菌論和藥理學的基礎。而今日多數的藥物獵人，就跟他一樣，一生都在分子研究迷宮中遊走，成為製藥業生技研發計畫中的一員，他們不畏研發的艱難、FDA的藥物使用規範，只為研發出一款有益於世人的新藥。克希博士在本書中以幽默的口吻，細數藥物獵人的奇蹟故事，期待能夠讓更多人知道，這群不是醫師的人，其實也有著誠摯的醫者之心。
目錄
｜國內推薦
｜引 言 尋找巴別塔藥學圖書館
｜第一章 連穴居人也會的試藥任務：不可思議的藥物起源
｜第二章 金瓊伯爵夫人的異國退燒藥：植物藥物圖書館的藥物
｜第三章 標準化生產的乙醚麻醉劑：工業製藥圖書館的藥物
｜第四章 靛青、朱紅、紫色染料與阿斯匹靈：合成化學圖書館的藥物
｜第五章 魔彈的誕生：人類終於了解藥物的運作方式
｜第六章 藥到命除？：在悲劇中誕生的FDA藥物法規
｜第七章 藥物獵人的教科書：藥理學成為科學
｜第八章 參觀抗生素工廠：泥土微生物圖書館的藥物
｜第九章 來自豬胰臟的靈藥：基因藥物圖書館的藥物
｜第十章 從霍亂到降壓藥：流行病學圖書館的藥物
｜十一章 口服避孕藥的偉大誕生：獨立藥物獵人的成功之路
｜十二章 神祕的抗精神病藥物：靠運氣發現的藥
｜結 論 藥物獵人的未來：是雪佛蘭汽車Volt還是迪士尼電影《獨行俠》？
｜附錄1 藥物類別
｜附錄2 藥品及疾病知識補充
｜參考書目與延伸閱讀
試閱
（1）手術劇場X麻醉劑乙醚 X無痛手術起源
十九世紀初，觀看手術的人會坐在長廊，拿出懷錶，計算手術總時間。比方說，蘇格蘭外科醫師羅伯特．李斯頓（Robert Liston, 1794-1847）在倫敦大學學院醫院（University College Hospital）動手術時，便是以手法快速馳名。他曾在一次腿部截肢手術中，匆忙間連病人的睪丸也切掉了。在另一次快速的截肢手術中，李斯頓雖然饒過病人的睪丸，卻意外切斷助理的兩根手指。後來病人與助理雙雙死於壞疽，而一名在旁觀看這場手術的人，看見李斯頓匆忙揮舞手術刀，刀子戳破了外套，還以為李斯頓被戳死，因此嚇得休克，一命嗚呼。在麻醉劑出現之前的年代，手術就是這麼危險。
由於減輕手術疼痛的需求相當迫切，醫師開始試驗諸多可能當成麻醉劑的東西。酒精、印度大麻製劑（hashish）與鴉片都曾入列，但效果差強人意。雖然這些東西可稍微讓感知遲鈍，卻不足以麻痺手術刀割開肌肉的痛楚。至於物理學的應用方法，例如把肢體放在冰中，或者用止血器使之麻木也都無法奏效。疼痛總能趁虛而入。有些外科醫師比較大膽，甚至過分到把病人掐昏，或是乾脆重擊頭部，讓病人失去意識——盡管多數醫師懷疑這樣是否利大於弊。在十九世紀外科醫師所受的訓練中，血腥就和空氣一樣稀鬆平常，病人會不停扭動與吶喊，而手術就是要快手快腳。或許正因如此，一名不屬於外科的醫師開始思考能不能無痛手術。他便是波士頓牙醫威廉．莫頓（William T. G. Morton, 1819-1868）。
一八四三年，二十四歲的莫頓娶了前國會議員的姪女伊麗莎白．惠特曼（Elizabeth
Whitman）。惠特曼家世顯赫，有貴族血統的父母看不起莫頓的職業—當時牙醫的地位不比理髮師高到哪去。惠特曼夫婦雖答應女兒嫁給莫頓，但條件是，莫頓要學地位崇高許多的醫學。
一八四四年秋天，莫頓乖乖進入哈佛醫學院，這時他上了查爾斯．湯瑪斯．傑克遜醫師（Dr. Charles T. Jackson, 1805-1880）的化學課。傑克遜熟稔乙醚的藥理特性，包括麻醉效果。即使傑克遜身為優秀的執業醫師，顯然也未曾認真思考過在外科手術中使用乙醚的可能性。莫頓在傑克遜的一堂課中學到乙醚，而乙醚能讓人昏睡的強烈功用令他深感興趣，於是他以自己的寵物犬做實驗，並記錄道：
一八四六年春，我以美國水獵犬做實驗，把牠的頭塞進底部有硫醚（sulfuric ether）的廣口瓶……牠吸入揮發氣體，不一會兒就在我手上完全癱軟。之後，我把瓶子移開。大約過了三分鐘，牠醒過來，大聲吠叫，蹦蹦跳跳進入十呎外的水潭中。
莫頓也以母雞和幾條金魚做實驗，全都癱軟。經過幾次成功經驗，莫頓自己鼓起了勇氣，吸入這聞起來有甜味的氣體。他昏了過去，之後又完全恢復，沒發現任何明顯的不良後果。最後，莫頓認為把乙醚應用在真正病患身上的時機到了。莫頓在他的波士頓診所執行了世上第一次無痛拔牙，拔的是一名商人的爛牙。根據記載，這位感激涕零的商人名叫艾本．佛洛斯特先生（Mr. Eben Frost）：
傍晚時，一名男子進來，看起來疼痛不堪，想要拔牙。他說他很怕手術，因此詢問能不能先催眠。我告訴他，我有更好的東西。於是我將手帕用乙醚浸濕，交給他，讓他吸入。他幾乎馬上失去意識。當時天已黑，海頓醫師（Dr. Hayden）提著燈，而我用力拔掉這對尖齒。病人脈搏沒有什麼變化，肌肉也沒有放鬆。他一分鐘後恢復，根本不知道發生了什麼事。
一八四六年十月一日，《波士頓日報》（Boston Daily Journal）刊登了莫頓的神奇實驗手術過程。這事傳到亨利．畢格羅（Henry Bigelow）的耳中，他是哈佛醫學院的年輕外科醫師。畢格羅很有興趣，說服麻州總醫院（Massachusetts General Hospital）聲望卓越的外科醫師主任，為莫頓安排公開測試。這可是大事一樁，堪稱登上十九世紀醫學界的《美國偶像》選秀賽（American Idol）。麻州總醫院是當時全美國最受敬重的醫院，外科醫師主任是享譽全國、六十八歲的約翰．柯林斯．沃倫（John Collins Warren）。沃倫曾在父親創辦的哈佛醫學院擔任院長，也是《新英格蘭醫學雜誌》的重要推手。
這會兒突然事關重大，莫頓自知，他得承擔起極大的風險。在默默無聞的牙醫診所玩弄乙醚是一回事，畢竟沒有人對於粗魯任性的牙醫這門偽專業有多大期待。但是在醫學體系裡的菁英面前，於攸關生死的外科手術中測試藥物的性質，又是另一回事。一八四六年十月十六日，超過五十名心存懷疑的觀眾聚集在麻州總醫院手術堂，包括諸多美國頂尖外科醫師。有些人是真心好奇乙醚的效果，但大部分是想看一名江湖騙子公開出糗。
這次病患名為愛德華．吉爾伯特．亞伯（Edward Gilbert Abbott），頸部有個鼓起的巨大腫瘤。切除這腫瘤將會疼痛不堪—至少過去經驗是如此。現場有兩名壯漢護理員待命，準備和平常一樣，負責按住手腳胡亂揮舞、尖聲吶喊的病人。但是這次會不會有所不同呢？
觀眾坐在高處的成排座椅，病人被推進手術劇場。沃倫站在一旁等待。時鐘滴答滴答響，一分一秒過去，手術開始的指定時間已經過了，但莫頓沒有出現。沃倫轉身朝向觀眾說：「莫頓醫師沒來，他應該是有事。」病人咬緊牙關，外科醫師舉起手術刀。
忽然，莫頓大步走上舞台。他遲到乃事出有因。由於過去未曾有人在外科手術中使用乙醚，因此缺乏讓乙醚穩定揮發的應用方法。莫頓一直忙著打造新儀器：一種圓底的化學燒瓶，裡面有泡過乙醚的海綿。燒瓶有兩個和銅管相連的開口，透過精巧的皮片裝置，可從一個開口中抽出乙醚海綿上方的空氣，並讓患者從另一個洞口吸氣。沃倫後退一步說：「先生，您的病人已準備就緒。」莫頓就在沉默卻不帶同情的目光中，用他精心設計的玻璃道具來施打乙醚。病人慢慢吸了幾口揮發氣體之後，雙眼便緩緩閉上。莫頓對外科醫師說：「沃倫醫師，您的病人已準備就緒。」
手術於是展開。手術刀深深劃入病人脖子時，病人毫無反應。即使如此，他胸部緩緩起伏，顯示他還活著，且有呼吸。觀眾莫不瞠目結舌。如今，我們把麻醉劑視為理所當然，但當時的醫師肯定認為這有如魔法——某種神奇物質能讓心靈完全失去感知，然而身體的生理運作卻不受影響。這是醫學革命性的一刻，就像火藥對戰爭的影響，或是飛機為交通帶來創新。手術結束時，沃倫醫師轉身面對觀眾說：「各位先生，這絕非胡說八道。」
話一傳開之後，乙醚馬上成為每項大型手術的必備要件，需求量暴增。但是要滿足龐大的客訂需求，卻有很大的障礙。乙醚很不容易製造，這需要先進的化學調配技術，那是藥房專業之外的範疇。
一八五○年代，乙醚需求一飛沖天，即使醫院與外科醫師需求龐大，然而藥房缺乏足夠設備，便無法量產標準化的乙醚產品。不過，就像洛克斐勒想出了煤油標準化製程，另一位有企圖心的商人也白手起家，想出乙醚標準化製程，從此撐起了整個產業。
一八一九年，愛德華．羅賓森．施貴寶（Edward Robinson Squibb, 1819-1900）出生於德拉瓦州（Delaware）威明頓市（Wilmington）的貴格會家庭。一八四五年，二十六歲的施貴寶從賓州費城的傑佛遜醫學院（Jefferson Medical College）畢業，比莫頓展示乙醚早一年。他畢業後加入美國海軍，擔任船醫。施貴寶在大西洋與地中海的小型艦隊待了四年，這段期間他愈來愈擔心船員得不到良好的治療。他曾發表文章，批評飲食不夠、經常體罰，最嚴重的問題是，海軍船艦分配下來的藥物品質不佳。
施貴寶的不滿傳到了海軍的醫藥與手術局（Bureau of Medicine and Surgery），當局的回應則是，讓施貴寶在布魯克林海軍造船廠建立海軍實驗室，宗旨為製造高品質的藥物。他最早的任務是評估琳琅滿目的乙醚品牌。施貴寶請了六個月的假，回傑佛遜醫學院進修。他得學習化學合成技術，才能更了解乙醚的製造與產品標準。施貴寶一回到海軍實驗室的工作崗位上，便著手測試不同商業配方的乙醚，發現純度差異很大。他決定試著生產品質一致的乙醚，而他很快發現挑戰
究竟何在。
乙醚可燃性高、容易爆炸，但是合成乙醚的過程既需要熱，也需要火。施貴寶在早期實驗時便曾發生爆炸意外，兩隻眼瞼遭燒燙傷，導致他此生在晚上睡覺時，都必須在眼睛上蓋黑布。但是在一八五四年，這位有毅力的醫師化學家取得了突破：他把明火以通過管線的蒸汽替代，大幅改善了乙醚製程。
一八五七年，布魯克林海軍實驗室的經費遭到刪減，只得關門大吉。施貴寶決定自行成立藥廠，依照自己的方式生產。他成立美國第一間藥廠，廠址就在布魯克林海軍造船廠隔壁，並將公司命名為「施貴寶父子」（E. R. Squibb and Sons）。美國內戰期間的醫療用品需求龐大，施貴寶靠著海軍人脈，順利取得軍隊合約。工廠的地點也對銷售有益。畢竟施貴寶只要過個馬路，就能到海軍造船廠談合約，再開著卡車穿過同一條街就能交貨。
我們值得花點時間，追溯美國製藥業相當不可思議的建立過程，以及今天製藥業的企業文化對充滿風險的藥物搜尋多麼不友善。乙醚是在偽科學的鍊金術全盛期，由認為乙醚可治療咳嗽的植物學家–醫師發現。經過三個世紀，到了十九世紀初，乙醚成為各種疑難雜症的處方，雖然我們如今知道，乙醚其實沒什麼療效。後來，為了讓自以為了不起的岳父岳母另眼相看，一名牙醫決定嘗試用派對迷幻藥幫病人無痛拔牙，後來還讓外科手術從尖叫連連的恐怖演出，變成安靜與一絲不苟的技藝。然而，雖然乙醚讓手術出現革命性進展，但如果無法標準化生產，製藥業也不可能有所革新。由於乙醚標準化需要博大精深與昂貴的研發技術，因此製藥業從小藥房進入了大工廠時代。
施貴寶的成功值得注意，代表重要藥物可以開始大量生產。工業配方的時代重點不在於發明新藥，而是運用快速發展的化學學門，為已存在的藥物尋找新配方，再運用工業化生產技術，量產標準化的藥物。從這時代開始，施貴寶等藥物獵人會開始搜尋工業配方圖書館，在原有市場的利基上，為既有藥物尋找新配方。其他工業化藥方還包括氯仿、嗎啡、奎寧、麥角（ergot）、藥喇叭（jalap，一種加速排便的瀉藥）、呂宋果（ignatia，據信是一種抗憂鬱劑）、毒蔘（conium，
用來治療發抖與癲癇）、瓜拿納（guarana，用途與咖啡因類似）、可卡因（erythroxylon，古柯鹼的液體萃取物）與明礬（用來收縮組織，減少流血，有時可催吐）。
但是專注於藥物製程的情況即將出現變化。另一種大不相同的藥物獵人興起，他們將在廣大的全新分子圖書館中搜尋辯白書。這圖書館是合成化學圖書館。
（2）腎上腺素X蛇毒X 降血壓藥的發明
你對腎上腺素在戰或逃反應（fight or flight response）中扮演的角色應該不陌生——若面臨危險（例如持槍的陌生人），腎上腺素會大量湧現，讓你保持超高警覺，隨時行動。但腎上腺素還有另一項生理功能：它是控制血壓的激素。
腎上腺素受體有兩種，一種是α受體，一種是β受體。研究顯示，β受體和調節血壓有關。布拉克推測，如果能阻斷人體中的β受體，就能降低血壓。
雖然β受體阻斷劑明顯優於噻嗪類藥物，仍有兩大缺失。β腎上腺素受體也存在於肺部，負責調節氣管大小，阻斷肺部的β受體會導致氣管收縮（許多用來治療氣喘的吸入劑，就含有刺激肺部β受體的藥物），因此普萘洛爾與其他早期β受體阻斷劑就出現了麻煩的副作用——呼吸困難。若使用β受體阻斷劑治療有氣喘的高血壓患者，可能非常危險。此外，β受體阻斷劑也會對男性造成另
一項生理風險，危害不大，但會對心理造成嚴重傷害：它會使病人陽痿。
看來每一種降血壓藥都有不少缺點。降血壓藥的聖杯仍難以掌握。但某間藥廠找到聖杯時，我恰好在那裡工作。一九八○年代初期我剛踏入製藥業時，是在施貴寶任職，這時我認識了兩名「弄蛇人」：戴夫．克什曼（Dave Cushman, 1939—2000）與米格爾．奧丹提（Miguel Ondetti, 1930—2004）。
他們兩人都是施貴寶的藥物獵人，且剛好都對蝮蛇毒素有興趣。蝮蛇的蛇毒會讓獵物的血壓大幅降低而昏迷，失去意識。克什曼與奧丹提推測，或許能分離蝮蛇毒素中可降低血壓的化合物，再製成降血壓劑。
他們先研究蛇毒中活性最強的化合物——壬肽抗壓素（teprotide）。他們發現，壬肽抗壓素會阻斷人體的「血管張力素轉化酶」（angiotensin converting enzyme，簡稱ACE）。雖然腎上腺素負責調節血壓，但我們如今知道ACE才是血壓的真正「主控器」。事實上，蛇毒阻斷ACE之後，就能阻斷體內控制血壓的能力，而少了這項控制，血壓就會往下掉。
克什曼與奧丹提於是著手將壬肽抗壓素發展成有用的藥物。這藥物搜尋搭檔很奇特，宛如陰陽相合。克什曼是個話很多的藥理學家，精力充沛又頑皮，而奧丹提則是個有條理的化學家，一板一眼又內斂。克什曼不僅對科學很有熱情，更同樣熱愛漫畫。如果你看見他在影印機旁邊，他有百分之五十的機率是在影印科學研究報告，但另外百分之五十的機率是在影印漫畫，準備和部門同事分享。雖然
兩人的個性南轅北轍，卻一拍即合，極有效率。
他們起初並未壬肽抗壓素進行太多化學調整，就直接當成藥物，結果馬上碰到嚴重的問題：壬肽抗壓素經口服就無法作用，會被胃裡的消化酵素摧毀。這很有道理，因為蛇毒是由蛇的口腔分泌，而如果蛇吞下毒素後，又無法靠胃部酵素摧毀毒素，蛇的後果不堪設想。如果壬肽抗壓素只能靠注射，則一天得注射好幾次才行。想想看，這永無止盡的折磨會導致多少壓力荷爾蒙分泌，根本會把藥物帶
來的好處抵銷！
由於獵物或病人都不喜歡注射，因此克什曼與奧丹提知道，若要做出有商業價值的藥物，得先讓它在口中能有活性。他們開始合成類似壬肽抗壓素的分子，盼這化合物能承受得住人類胃部的嚴苛環境。在這個階段，評估成千上萬的分子是家常便飯——這是所有藥物獵人都免不了的試誤篩選過程。
不過，克什曼與奧丹提採取一種新的篩選過程，這樣一來只需合成與測試幾百種分子。
這兩位科學家明白ACE酵素作用背後的生化機轉，能預測哪些類型的化合物可能阻斷ACE酵素。他們早期合成的化合物就效果不錯，在研發中又依照他們對不同分子結構可能活性的深刻見解，進一步調整化合物。他們每調整一次就測試一次，評估新的化合物效果及猜測的精準度。如果將藥物篩選過程比擬成隨意轉動吃角子老虎的轉盤，那麼克什曼與奧丹提的方式就像思考吃角子老虎的內部機械原理，之後趁著機器要吐出獎金時，才拉動拉桿。
克什曼與奧丹提採用的，就是如今稱為「理性設計」（rational design）的做法。他們快速合成很有效果的ACE阻斷化合物，命名為卡托普利（captopril）。理性設計是藥物搜尋史上的另一個里程碑。埃爾利希想出在染料分子的毒素上裝載化合物，從無到有設計出新藥物，是劃時代的嶄新做法。不過，他仍靠著盲目試誤法，測試許多可能有用的有毒魔彈彈頭。克什曼與奧丹提則是另闢蹊徑，提出另一種從頭開始設計藥物的新方式，但他們並不是瞎猜，而是運用化學、生化學、生理學，提出愈來愈有效率的假設，讓他們以前所未見的最短時間與最小成本，找到想要的東西。
卡托普利能阻斷ACE的作用，進而降低血壓，即使口服也有效，不受消化系統腐蝕酸性影響。有了這麼強大的新藥在手，想必克什曼與奧丹提的藥物搜尋接下來一帆風順、勝券在握吧！唉，藥物獵人的日子可沒那麼輕鬆。
施貴寶的高層主管不太願意核准藥物開發的下一個階段，即測試卡托普利的效能與安全性，因為這需要大規模（因此十分昂貴）的臨床研究。施貴寶已銷售很受歡迎的β受體阻斷劑「納多洛爾」（nadolol）。這群生意人主張，卡托普利可能侵蝕納多洛爾的銷售，因此卡托普利的任何獲利都是靠著減少納多洛爾而來。他們也計算，卡托普利的每年頂多淨賺幾百萬美元出頭。雖然這已經算是相當高的營收（尤其是在一九七○年代），卻不值得繼續發展臨床研究與上市行銷。施貴寶決定擱置卡托普利。
簡單說，克什曼與奧丹提很失望。不過，他們是科學家，於是請求管理層准許他們發表成果，這樣至少不枉費自己的研究與成就。多數製藥廠非常不願讓自家科學家發表任何可能引來競爭者的東西，但是克什曼與奧丹提說，卡托普利的專利很穩，因此發表論文對公司而言風險不大。後來，施貴寶公司同意了這兩位藥物獵人的請求——這項決策或許是同情他們，畢竟如此創新的藥物研發就此中
止。
克什曼與奧丹提在幾份重要的藥學期刊上，發表關於卡托普利的細節。醫學界馬上注意到他們的研究，並肯定這兩位施貴寶的科學家，發現了控制血壓的嶄新方式。不久之後，許多大型醫學院的知名醫師找上施貴寶，以為公司即將展開令人引領期盼的新藥臨床測試，而他們想在自己的醫學院進行測試。
被擱置的藥物竟如此引起轟動，這可說是破天荒。因此我公司的高層主管又聚首商量，終於決定放行卡托普利。接下來的臨床測試顯示，卡托普利是優秀安全的降血壓劑。一九八一年，FDA核准這項藥物。卡托利普在上市頭一年，就創造出超過十億美元的營收。這藥物相當賺錢，為施貴寶賺得的利潤超過其他藥物總和。
你或許以為，推出暢銷藥能讓施貴寶的股價飆漲。但我和我的主管們都不明白，為什麼卡托普利銷售一飛沖天，施貴寶的股價卻反應緩慢。不過，施貴寶的競爭者必治妥發現了這落差，遂以便宜的股價狂掃施貴寶股票。因此非常諷刺的是，最早從流行病學研究發展而來的暢銷藥，竟使施貴寶失去獨立藥廠的身分。
十九世紀初，觀看手術的人會坐在長廊，拿出懷錶，計算手術總時間。比方說，蘇格蘭外科醫師羅伯特．李斯頓（Robert Liston, 1794-1847）在倫敦大學學院醫院（University College Hospital）動手術時，便是以手法快速馳名。他曾在一次腿部截肢手術中，匆忙間連病人的睪丸也切掉了。在另一次快速的截肢手術中，李斯頓雖然饒過病人的睪丸，卻意外切斷助理的兩根手指。後來病人與助理雙雙死於壞疽，而一名在旁觀看這場手術的人，看見李斯頓匆忙揮舞手術刀，刀子戳破了外套，還以為李斯頓被戳死，因此嚇得休克，一命嗚呼。在麻醉劑出現之前的年代，手術就是這麼危險。
由於減輕手術疼痛的需求相當迫切，醫師開始試驗諸多可能當成麻醉劑的東西。酒精、印度大麻製劑（hashish）與鴉片都曾入列，但效果差強人意。雖然這些東西可稍微讓感知遲鈍，卻不足以麻痺手術刀割開肌肉的痛楚。至於物理學的應用方法，例如把肢體放在冰中，或者用止血器使之麻木也都無法奏效。疼痛總能趁虛而入。有些外科醫師比較大膽，甚至過分到把病人掐昏，或是乾脆重擊頭部，讓病人失去意識——盡管多數醫師懷疑這樣是否利大於弊。在十九世紀外科醫師所受的訓練中，血腥就和空氣一樣稀鬆平常，病人會不停扭動與吶喊，而手術就是要快手快腳。或許正因如此，一名不屬於外科的醫師開始思考能不能無痛手術。他便是波士頓牙醫威廉．莫頓（William T. G. Morton, 1819-1868）。
一八四三年，二十四歲的莫頓娶了前國會議員的姪女伊麗莎白．惠特曼（Elizabeth
Whitman）。惠特曼家世顯赫，有貴族血統的父母看不起莫頓的職業—當時牙醫的地位不比理髮師高到哪去。惠特曼夫婦雖答應女兒嫁給莫頓，但條件是，莫頓要學地位崇高許多的醫學。
一八四四年秋天，莫頓乖乖進入哈佛醫學院，這時他上了查爾斯．湯瑪斯．傑克遜醫師（Dr. Charles T. Jackson, 1805-1880）的化學課。傑克遜熟稔乙醚的藥理特性，包括麻醉效果。即使傑克遜身為優秀的執業醫師，顯然也未曾認真思考過在外科手術中使用乙醚的可能性。莫頓在傑克遜的一堂課中學到乙醚，而乙醚能讓人昏睡的強烈功用令他深感興趣，於是他以自己的寵物犬做實驗，並記錄道：
一八四六年春，我以美國水獵犬做實驗，把牠的頭塞進底部有硫醚（sulfuric ether）的廣口瓶……牠吸入揮發氣體，不一會兒就在我手上完全癱軟。之後，我把瓶子移開。大約過了三分鐘，牠醒過來，大聲吠叫，蹦蹦跳跳進入十呎外的水潭中。
莫頓也以母雞和幾條金魚做實驗，全都癱軟。經過幾次成功經驗，莫頓自己鼓起了勇氣，吸入這聞起來有甜味的氣體。他昏了過去，之後又完全恢復，沒發現任何明顯的不良後果。最後，莫頓認為把乙醚應用在真正病患身上的時機到了。莫頓在他的波士頓診所執行了世上第一次無痛拔牙，拔的是一名商人的爛牙。根據記載，這位感激涕零的商人名叫艾本．佛洛斯特先生（Mr. Eben Frost）：
傍晚時，一名男子進來，看起來疼痛不堪，想要拔牙。他說他很怕手術，因此詢問能不能先催眠。我告訴他，我有更好的東西。於是我將手帕用乙醚浸濕，交給他，讓他吸入。他幾乎馬上失去意識。當時天已黑，海頓醫師（Dr. Hayden）提著燈，而我用力拔掉這對尖齒。病人脈搏沒有什麼變化，肌肉也沒有放鬆。他一分鐘後恢復，根本不知道發生了什麼事。
一八四六年十月一日，《波士頓日報》（Boston Daily Journal）刊登了莫頓的神奇實驗手術過程。這事傳到亨利．畢格羅（Henry Bigelow）的耳中，他是哈佛醫學院的年輕外科醫師。畢格羅很有興趣，說服麻州總醫院（Massachusetts General Hospital）聲望卓越的外科醫師主任，為莫頓安排公開測試。這可是大事一樁，堪稱登上十九世紀醫學界的《美國偶像》選秀賽（American Idol）。麻州總醫院是當時全美國最受敬重的醫院，外科醫師主任是享譽全國、六十八歲的約翰．柯林斯．沃倫（John Collins Warren）。沃倫曾在父親創辦的哈佛醫學院擔任院長，也是《新英格蘭醫學雜誌》的重要推手。
這會兒突然事關重大，莫頓自知，他得承擔起極大的風險。在默默無聞的牙醫診所玩弄乙醚是一回事，畢竟沒有人對於粗魯任性的牙醫這門偽專業有多大期待。但是在醫學體系裡的菁英面前，於攸關生死的外科手術中測試藥物的性質，又是另一回事。一八四六年十月十六日，超過五十名心存懷疑的觀眾聚集在麻州總醫院手術堂，包括諸多美國頂尖外科醫師。有些人是真心好奇乙醚的效果，但大部分是想看一名江湖騙子公開出糗。
這次病患名為愛德華．吉爾伯特．亞伯（Edward Gilbert Abbott），頸部有個鼓起的巨大腫瘤。切除這腫瘤將會疼痛不堪—至少過去經驗是如此。現場有兩名壯漢護理員待命，準備和平常一樣，負責按住手腳胡亂揮舞、尖聲吶喊的病人。但是這次會不會有所不同呢？
觀眾坐在高處的成排座椅，病人被推進手術劇場。沃倫站在一旁等待。時鐘滴答滴答響，一分一秒過去，手術開始的指定時間已經過了，但莫頓沒有出現。沃倫轉身朝向觀眾說：「莫頓醫師沒來，他應該是有事。」病人咬緊牙關，外科醫師舉起手術刀。
忽然，莫頓大步走上舞台。他遲到乃事出有因。由於過去未曾有人在外科手術中使用乙醚，因此缺乏讓乙醚穩定揮發的應用方法。莫頓一直忙著打造新儀器：一種圓底的化學燒瓶，裡面有泡過乙醚的海綿。燒瓶有兩個和銅管相連的開口，透過精巧的皮片裝置，可從一個開口中抽出乙醚海綿上方的空氣，並讓患者從另一個洞口吸氣。沃倫後退一步說：「先生，您的病人已準備就緒。」莫頓就在沉默卻不帶同情的目光中，用他精心設計的玻璃道具來施打乙醚。病人慢慢吸了幾口揮發氣體之後，雙眼便緩緩閉上。莫頓對外科醫師說：「沃倫醫師，您的病人已準備就緒。」
手術於是展開。手術刀深深劃入病人脖子時，病人毫無反應。即使如此，他胸部緩緩起伏，顯示他還活著，且有呼吸。觀眾莫不瞠目結舌。如今，我們把麻醉劑視為理所當然，但當時的醫師肯定認為這有如魔法——某種神奇物質能讓心靈完全失去感知，然而身體的生理運作卻不受影響。這是醫學革命性的一刻，就像火藥對戰爭的影響，或是飛機為交通帶來創新。手術結束時，沃倫醫師轉身面對觀眾說：「各位先生，這絕非胡說八道。」
話一傳開之後，乙醚馬上成為每項大型手術的必備要件，需求量暴增。但是要滿足龐大的客訂需求，卻有很大的障礙。乙醚很不容易製造，這需要先進的化學調配技術，那是藥房專業之外的範疇。
一八五○年代，乙醚需求一飛沖天，即使醫院與外科醫師需求龐大，然而藥房缺乏足夠設備，便無法量產標準化的乙醚產品。不過，就像洛克斐勒想出了煤油標準化製程，另一位有企圖心的商人也白手起家，想出乙醚標準化製程，從此撐起了整個產業。
一八一九年，愛德華．羅賓森．施貴寶（Edward Robinson Squibb, 1819-1900）出生於德拉瓦州（Delaware）威明頓市（Wilmington）的貴格會家庭。一八四五年，二十六歲的施貴寶從賓州費城的傑佛遜醫學院（Jefferson Medical College）畢業，比莫頓展示乙醚早一年。他畢業後加入美國海軍，擔任船醫。施貴寶在大西洋與地中海的小型艦隊待了四年，這段期間他愈來愈擔心船員得不到良好的治療。他曾發表文章，批評飲食不夠、經常體罰，最嚴重的問題是，海軍船艦分配下來的藥物品質不佳。
施貴寶的不滿傳到了海軍的醫藥與手術局（Bureau of Medicine and Surgery），當局的回應則是，讓施貴寶在布魯克林海軍造船廠建立海軍實驗室，宗旨為製造高品質的藥物。他最早的任務是評估琳琅滿目的乙醚品牌。施貴寶請了六個月的假，回傑佛遜醫學院進修。他得學習化學合成技術，才能更了解乙醚的製造與產品標準。施貴寶一回到海軍實驗室的工作崗位上，便著手測試不同商業配方的乙醚，發現純度差異很大。他決定試著生產品質一致的乙醚，而他很快發現挑戰
究竟何在。
乙醚可燃性高、容易爆炸，但是合成乙醚的過程既需要熱，也需要火。施貴寶在早期實驗時便曾發生爆炸意外，兩隻眼瞼遭燒燙傷，導致他此生在晚上睡覺時，都必須在眼睛上蓋黑布。但是在一八五四年，這位有毅力的醫師化學家取得了突破：他把明火以通過管線的蒸汽替代，大幅改善了乙醚製程。
一八五七年，布魯克林海軍實驗室的經費遭到刪減，只得關門大吉。施貴寶決定自行成立藥廠，依照自己的方式生產。他成立美國第一間藥廠，廠址就在布魯克林海軍造船廠隔壁，並將公司命名為「施貴寶父子」（E. R. Squibb and Sons）。美國內戰期間的醫療用品需求龐大，施貴寶靠著海軍人脈，順利取得軍隊合約。工廠的地點也對銷售有益。畢竟施貴寶只要過個馬路，就能到海軍造船廠談合約，再開著卡車穿過同一條街就能交貨。
我們值得花點時間，追溯美國製藥業相當不可思議的建立過程，以及今天製藥業的企業文化對充滿風險的藥物搜尋多麼不友善。乙醚是在偽科學的鍊金術全盛期，由認為乙醚可治療咳嗽的植物學家–醫師發現。經過三個世紀，到了十九世紀初，乙醚成為各種疑難雜症的處方，雖然我們如今知道，乙醚其實沒什麼療效。後來，為了讓自以為了不起的岳父岳母另眼相看，一名牙醫決定嘗試用派對迷幻藥幫病人無痛拔牙，後來還讓外科手術從尖叫連連的恐怖演出，變成安靜與一絲不苟的技藝。然而，雖然乙醚讓手術出現革命性進展，但如果無法標準化生產，製藥業也不可能有所革新。由於乙醚標準化需要博大精深與昂貴的研發技術，因此製藥業從小藥房進入了大工廠時代。
施貴寶的成功值得注意，代表重要藥物可以開始大量生產。工業配方的時代重點不在於發明新藥，而是運用快速發展的化學學門，為已存在的藥物尋找新配方，再運用工業化生產技術，量產標準化的藥物。從這時代開始，施貴寶等藥物獵人會開始搜尋工業配方圖書館，在原有市場的利基上，為既有藥物尋找新配方。其他工業化藥方還包括氯仿、嗎啡、奎寧、麥角（ergot）、藥喇叭（jalap，一種加速排便的瀉藥）、呂宋果（ignatia，據信是一種抗憂鬱劑）、毒蔘（conium，
用來治療發抖與癲癇）、瓜拿納（guarana，用途與咖啡因類似）、可卡因（erythroxylon，古柯鹼的液體萃取物）與明礬（用來收縮組織，減少流血，有時可催吐）。
但是專注於藥物製程的情況即將出現變化。另一種大不相同的藥物獵人興起，他們將在廣大的全新分子圖書館中搜尋辯白書。這圖書館是合成化學圖書館。
（2）腎上腺素X蛇毒X 降血壓藥的發明
你對腎上腺素在戰或逃反應（fight or flight response）中扮演的角色應該不陌生——若面臨危險（例如持槍的陌生人），腎上腺素會大量湧現，讓你保持超高警覺，隨時行動。但腎上腺素還有另一項生理功能：它是控制血壓的激素。
腎上腺素受體有兩種，一種是α受體，一種是β受體。研究顯示，β受體和調節血壓有關。布拉克推測，如果能阻斷人體中的β受體，就能降低血壓。
雖然β受體阻斷劑明顯優於噻嗪類藥物，仍有兩大缺失。β腎上腺素受體也存在於肺部，負責調節氣管大小，阻斷肺部的β受體會導致氣管收縮（許多用來治療氣喘的吸入劑，就含有刺激肺部β受體的藥物），因此普萘洛爾與其他早期β受體阻斷劑就出現了麻煩的副作用——呼吸困難。若使用β受體阻斷劑治療有氣喘的高血壓患者，可能非常危險。此外，β受體阻斷劑也會對男性造成另
一項生理風險，危害不大，但會對心理造成嚴重傷害：它會使病人陽痿。
看來每一種降血壓藥都有不少缺點。降血壓藥的聖杯仍難以掌握。但某間藥廠找到聖杯時，我恰好在那裡工作。一九八○年代初期我剛踏入製藥業時，是在施貴寶任職，這時我認識了兩名「弄蛇人」：戴夫．克什曼（Dave Cushman, 1939—2000）與米格爾．奧丹提（Miguel Ondetti, 1930—2004）。
他們兩人都是施貴寶的藥物獵人，且剛好都對蝮蛇毒素有興趣。蝮蛇的蛇毒會讓獵物的血壓大幅降低而昏迷，失去意識。克什曼與奧丹提推測，或許能分離蝮蛇毒素中可降低血壓的化合物，再製成降血壓劑。
他們先研究蛇毒中活性最強的化合物——壬肽抗壓素（teprotide）。他們發現，壬肽抗壓素會阻斷人體的「血管張力素轉化酶」（angiotensin converting enzyme，簡稱ACE）。雖然腎上腺素負責調節血壓，但我們如今知道ACE才是血壓的真正「主控器」。事實上，蛇毒阻斷ACE之後，就能阻斷體內控制血壓的能力，而少了這項控制，血壓就會往下掉。
克什曼與奧丹提於是著手將壬肽抗壓素發展成有用的藥物。這藥物搜尋搭檔很奇特，宛如陰陽相合。克什曼是個話很多的藥理學家，精力充沛又頑皮，而奧丹提則是個有條理的化學家，一板一眼又內斂。克什曼不僅對科學很有熱情，更同樣熱愛漫畫。如果你看見他在影印機旁邊，他有百分之五十的機率是在影印科學研究報告，但另外百分之五十的機率是在影印漫畫，準備和部門同事分享。雖然
兩人的個性南轅北轍，卻一拍即合，極有效率。
他們起初並未壬肽抗壓素進行太多化學調整，就直接當成藥物，結果馬上碰到嚴重的問題：壬肽抗壓素經口服就無法作用，會被胃裡的消化酵素摧毀。這很有道理，因為蛇毒是由蛇的口腔分泌，而如果蛇吞下毒素後，又無法靠胃部酵素摧毀毒素，蛇的後果不堪設想。如果壬肽抗壓素只能靠注射，則一天得注射好幾次才行。想想看，這永無止盡的折磨會導致多少壓力荷爾蒙分泌，根本會把藥物帶
來的好處抵銷！
由於獵物或病人都不喜歡注射，因此克什曼與奧丹提知道，若要做出有商業價值的藥物，得先讓它在口中能有活性。他們開始合成類似壬肽抗壓素的分子，盼這化合物能承受得住人類胃部的嚴苛環境。在這個階段，評估成千上萬的分子是家常便飯——這是所有藥物獵人都免不了的試誤篩選過程。
不過，克什曼與奧丹提採取一種新的篩選過程，這樣一來只需合成與測試幾百種分子。
這兩位科學家明白ACE酵素作用背後的生化機轉，能預測哪些類型的化合物可能阻斷ACE酵素。他們早期合成的化合物就效果不錯，在研發中又依照他們對不同分子結構可能活性的深刻見解，進一步調整化合物。他們每調整一次就測試一次，評估新的化合物效果及猜測的精準度。如果將藥物篩選過程比擬成隨意轉動吃角子老虎的轉盤，那麼克什曼與奧丹提的方式就像思考吃角子老虎的內部機械原理，之後趁著機器要吐出獎金時，才拉動拉桿。
克什曼與奧丹提採用的，就是如今稱為「理性設計」（rational design）的做法。他們快速合成很有效果的ACE阻斷化合物，命名為卡托普利（captopril）。理性設計是藥物搜尋史上的另一個里程碑。埃爾利希想出在染料分子的毒素上裝載化合物，從無到有設計出新藥物，是劃時代的嶄新做法。不過，他仍靠著盲目試誤法，測試許多可能有用的有毒魔彈彈頭。克什曼與奧丹提則是另闢蹊徑，提出另一種從頭開始設計藥物的新方式，但他們並不是瞎猜，而是運用化學、生化學、生理學，提出愈來愈有效率的假設，讓他們以前所未見的最短時間與最小成本，找到想要的東西。
卡托普利能阻斷ACE的作用，進而降低血壓，即使口服也有效，不受消化系統腐蝕酸性影響。有了這麼強大的新藥在手，想必克什曼與奧丹提的藥物搜尋接下來一帆風順、勝券在握吧！唉，藥物獵人的日子可沒那麼輕鬆。
施貴寶的高層主管不太願意核准藥物開發的下一個階段，即測試卡托普利的效能與安全性，因為這需要大規模（因此十分昂貴）的臨床研究。施貴寶已銷售很受歡迎的β受體阻斷劑「納多洛爾」（nadolol）。這群生意人主張，卡托普利可能侵蝕納多洛爾的銷售，因此卡托普利的任何獲利都是靠著減少納多洛爾而來。他們也計算，卡托普利的每年頂多淨賺幾百萬美元出頭。雖然這已經算是相當高的營收（尤其是在一九七○年代），卻不值得繼續發展臨床研究與上市行銷。施貴寶決定擱置卡托普利。
簡單說，克什曼與奧丹提很失望。不過，他們是科學家，於是請求管理層准許他們發表成果，這樣至少不枉費自己的研究與成就。多數製藥廠非常不願讓自家科學家發表任何可能引來競爭者的東西，但是克什曼與奧丹提說，卡托普利的專利很穩，因此發表論文對公司而言風險不大。後來，施貴寶公司同意了這兩位藥物獵人的請求——這項決策或許是同情他們，畢竟如此創新的藥物研發就此中
止。
克什曼與奧丹提在幾份重要的藥學期刊上，發表關於卡托普利的細節。醫學界馬上注意到他們的研究，並肯定這兩位施貴寶的科學家，發現了控制血壓的嶄新方式。不久之後，許多大型醫學院的知名醫師找上施貴寶，以為公司即將展開令人引領期盼的新藥臨床測試，而他們想在自己的醫學院進行測試。
被擱置的藥物竟如此引起轟動，這可說是破天荒。因此我公司的高層主管又聚首商量，終於決定放行卡托普利。接下來的臨床測試顯示，卡托普利是優秀安全的降血壓劑。一九八一年，FDA核准這項藥物。卡托利普在上市頭一年，就創造出超過十億美元的營收。這藥物相當賺錢，為施貴寶賺得的利潤超過其他藥物總和。
你或許以為，推出暢銷藥能讓施貴寶的股價飆漲。但我和我的主管們都不明白，為什麼卡托普利銷售一飛沖天，施貴寶的股價卻反應緩慢。不過，施貴寶的競爭者必治妥發現了這落差，遂以便宜的股價狂掃施貴寶股票。因此非常諷刺的是，最早從流行病學研究發展而來的暢銷藥，竟使施貴寶失去獨立藥廠的身分。
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