第一章 就醫看診的無形副作用
「不造成傷害為首要之務」，這句話是西方世界最古老的道德宣言，幾個世紀以來，醫師們都以此立誓，在受訓過程中也不斷被灌輸這樣的精神。醫師若有傷害病人等不當的醫療行為，就會被吊銷執照。但如果是在無意中傷害病人呢？其實有一種傷害，會削弱治療效果、造成嚴重的副作用，讓病人接受更多治療，但醫師、病人、市值數十億美元的大型製藥公司以及民眾都沒有意識到它的存在。沒錯，我們指的就是「反安慰劑效應」，它可能來自於醫師在言語或行為上的暗示，也可能來自病人針對治療效果以及副作用的負面期待。
為了研究反安慰劑效應的副作用，倫敦帝國學院的阿賈伊?古普塔醫師及其研究團隊追蹤了一群參與大型臨床試驗的病人，該試驗研究的是他汀類處方藥阿托伐他汀的效果。他汀類藥物可以降低血液中的膽固醇含量，並預防中風等心血管疾病，但它的副作用有肌肉疼痛、抽筋與肌肉無力等。為了探究這些副作用是否來自於反安慰劑效應，古普塔觀察有心臟疾病風險的病人，並將研究分成兩個階段。在第一階段，病人並不知道自己服用的是他汀類藥物或安慰劑（他們的醫師也不知道），在第二階段，病人知道自己服用的是他汀類藥物。結果顯示，進入第二階段後，病人對肌肉痠痛的抱怨數量增加了百分之三十，這全是因為他們知道自己正在服用他汀類藥物。
當然，你也可以推論說，抱怨數增加未必和反安慰劑效應有關，也可能是因為病人知道自己正在服用他汀類藥物，所以更加肯定自己有肌肉痠痛的問題。有可能確實如此，但其他多項研究的證據卻指向不同的解釋。例如，在一項關於性功能的研究項目中，2義大利醫師尼可拉?蒙達伊尼及其同事找來許多患有前列腺肥大的男性，並讓他們分成兩組服用非那雄胺，但每一組所接收的藥物資訊不一樣。醫師經常開立非那雄胺來治療前列腺肥大，但在某些情況下，性功能與性欲會因而降低。蒙達伊尼告訴其中一組病人，該藥物會連帶導致性功能衰退，但另一組就沒有接收到副作用的資訊。研究人員接著追蹤所有人長達一年時間，並將眾人所出現的副作用全都記錄下來。正如他們所預期的，被告知藥物有副作用的病人更容易有性功能障礙與性欲低落。再次強調，這兩組病人之間唯一的差別，就只在接收到的資訊不一樣，但服用的藥物是相同的。
但有些人認為，就算反安慰劑效應確實存在，但有必要去在意嗎？如果藥物確實能有效治病，那多出一點副作用也沒關係。但實情沒有這個簡單。副作用是病人自行停藥的原因之一，而拒絕再服用他汀類藥物的比例更高。彼得?彭森醫師在整合多項研究證據後發現，在停止服用他汀類藥物的病人當中，竟有多達百分之七十八的人是因為出現不良反應。然而，當中許多人只是受到反安慰劑效應的影響，也就是說，停藥的原因是起於負面預期，而不是藥物本身所致。更重要的是，自行停藥不一定沒有風險。停止接受治療很危險，病人不再服用他汀類藥物時，血液中的膽固醇就會過高並可能導致心臟病發作。把這些要素納入考量後，就知道反安慰劑效應是非常嚴重的事情。
預期的噁心感
某人如果經歷過藥物的副作用，那麼他未來更容易受到反安慰劑效應的影響。人類會學習在事件間建立連結，並自身的感受與它們連接在一起。每當面對似曾相識的情境時，我們就會透過學習而來的反應重新感受到當時的情緒。例如，在你婚禮上播放過的某一首歌曲，多年後仍然能讓你感到幸福；但如果那首歌是在你父親的葬禮上播放的，你日後再聽到時就會產生相反的感受。同樣的情況也會發生在生理反應與症狀，例如食物與噁心感的連結。
「學習而來的副作用」乍聽之下有點不可思議。但就像巴夫洛夫的狗那樣，一聽到食物將到的鈴聲，就會開始流口水，人的生理反應系統也會主動為消化食物做好準備。看到、聽到或聞到與食物相關的線索時（例如看到或聽到冰箱門打開，或是聞到剛烤好的麵包香味），預期性的生理反應就會被啟動，並釋放出像胰島素這類的荷爾蒙。因此，把派餅從烤箱中拿出來時，我們就會分泌口水，儘管身體還不需要它們來消化食物。這背後有其演化上的原因：身體為進食做好準備，就能從攝取的食物中獲得能量。在食物稀缺的時代，這能提高個體存活的機率。同樣地，在有害物質進入前，身體的排毒系統提前啟動，個體的生存機率也會比較高。
二○○○年，西比勒?克洛斯特哈爾芬醫師與她的同事在杜塞多夫大學進行了一項實驗，以證明預期性症狀是一種從學習而來的反應。研究團隊請參與者進入一個繪有條紋圖案的圓筒內，並坐在一張椅子上。圓筒旋轉時，大腦會受到欺騙，使人產生正在移動的錯覺，進而引發動暈症。研究團隊讓一半的參與者在坐進圓筒前一小時喝果汁，而另一半的參與者是在坐進去的當下喝果汁。結果顯示，第二組的人對果汁的味道產生了明顯的厭惡感。當他們再次被要求喝果汁時，喝的量比之前少，也比另一組較早喝果汁的人少。這很可能是因為他們把果汁與隨後出現的噁心感聯結在一起了。
治療過程的不愉快經驗，也會讓人把噁心感和某些外在環境連結在一起。這種情況在兒童風濕病的治療中相當常見。患有這種疾病的孩子需要定期服用或注射甲氨蝶呤。荷蘭烏特勒支大學醫學中心的亞歷克斯?范德梅爾醫師研究了甲氨蝶呤的副作用，結果顯示，每三個孩子就有一個會出現「預期性噁心」。有趣的是，孩子們有噁心感的時機並不盡相同，但共通點就是看到某些會聯想到該藥物的事物。有些孩子一走進診間就感到反胃，有些孩子則是在看到針筒或藥錠的當下，還有些孩子只要看到黃色的東西就會想吐，沒錯，那就是甲氨蝶呤的顏色。成年人還能夠理解，為了讓病況變好，要忍受一下噁心感，但對孩子來說就很難接受。體驗過反安慰劑效應的人，會對看病吃藥有負面的觀感，而這種態度又會讓人更容易受到反安慰劑效應的影響。此外，反安慰劑效應不光是會帶來副作用，還可能影響到治療本身的效果。
「不造成傷害為首要之務」，這句話是西方世界最古老的道德宣言，幾個世紀以來，醫師們都以此立誓，在受訓過程中也不斷被灌輸這樣的精神。醫師若有傷害病人等不當的醫療行為，就會被吊銷執照。但如果是在無意中傷害病人呢？其實有一種傷害，會削弱治療效果、造成嚴重的副作用，讓病人接受更多治療，但醫師、病人、市值數十億美元的大型製藥公司以及民眾都沒有意識到它的存在。沒錯，我們指的就是「反安慰劑效應」，它可能來自於醫師在言語或行為上的暗示，也可能來自病人針對治療效果以及副作用的負面期待。
為了研究反安慰劑效應的副作用，倫敦帝國學院的阿賈伊?古普塔醫師及其研究團隊追蹤了一群參與大型臨床試驗的病人，該試驗研究的是他汀類處方藥阿托伐他汀的效果。他汀類藥物可以降低血液中的膽固醇含量，並預防中風等心血管疾病，但它的副作用有肌肉疼痛、抽筋與肌肉無力等。為了探究這些副作用是否來自於反安慰劑效應，古普塔觀察有心臟疾病風險的病人，並將研究分成兩個階段。在第一階段，病人並不知道自己服用的是他汀類藥物或安慰劑（他們的醫師也不知道），在第二階段，病人知道自己服用的是他汀類藥物。結果顯示，進入第二階段後，病人對肌肉痠痛的抱怨數量增加了百分之三十，這全是因為他們知道自己正在服用他汀類藥物。
當然，你也可以推論說，抱怨數增加未必和反安慰劑效應有關，也可能是因為病人知道自己正在服用他汀類藥物，所以更加肯定自己有肌肉痠痛的問題。有可能確實如此，但其他多項研究的證據卻指向不同的解釋。例如，在一項關於性功能的研究項目中，2義大利醫師尼可拉?蒙達伊尼及其同事找來許多患有前列腺肥大的男性，並讓他們分成兩組服用非那雄胺，但每一組所接收的藥物資訊不一樣。醫師經常開立非那雄胺來治療前列腺肥大，但在某些情況下，性功能與性欲會因而降低。蒙達伊尼告訴其中一組病人，該藥物會連帶導致性功能衰退，但另一組就沒有接收到副作用的資訊。研究人員接著追蹤所有人長達一年時間，並將眾人所出現的副作用全都記錄下來。正如他們所預期的，被告知藥物有副作用的病人更容易有性功能障礙與性欲低落。再次強調，這兩組病人之間唯一的差別，就只在接收到的資訊不一樣，但服用的藥物是相同的。
但有些人認為，就算反安慰劑效應確實存在，但有必要去在意嗎？如果藥物確實能有效治病，那多出一點副作用也沒關係。但實情沒有這個簡單。副作用是病人自行停藥的原因之一，而拒絕再服用他汀類藥物的比例更高。彼得?彭森醫師在整合多項研究證據後發現，在停止服用他汀類藥物的病人當中，竟有多達百分之七十八的人是因為出現不良反應。然而，當中許多人只是受到反安慰劑效應的影響，也就是說，停藥的原因是起於負面預期，而不是藥物本身所致。更重要的是，自行停藥不一定沒有風險。停止接受治療很危險，病人不再服用他汀類藥物時，血液中的膽固醇就會過高並可能導致心臟病發作。把這些要素納入考量後，就知道反安慰劑效應是非常嚴重的事情。
預期的噁心感
某人如果經歷過藥物的副作用，那麼他未來更容易受到反安慰劑效應的影響。人類會學習在事件間建立連結，並自身的感受與它們連接在一起。每當面對似曾相識的情境時，我們就會透過學習而來的反應重新感受到當時的情緒。例如，在你婚禮上播放過的某一首歌曲，多年後仍然能讓你感到幸福；但如果那首歌是在你父親的葬禮上播放的，你日後再聽到時就會產生相反的感受。同樣的情況也會發生在生理反應與症狀，例如食物與噁心感的連結。
「學習而來的副作用」乍聽之下有點不可思議。但就像巴夫洛夫的狗那樣，一聽到食物將到的鈴聲，就會開始流口水，人的生理反應系統也會主動為消化食物做好準備。看到、聽到或聞到與食物相關的線索時（例如看到或聽到冰箱門打開，或是聞到剛烤好的麵包香味），預期性的生理反應就會被啟動，並釋放出像胰島素這類的荷爾蒙。因此，把派餅從烤箱中拿出來時，我們就會分泌口水，儘管身體還不需要它們來消化食物。這背後有其演化上的原因：身體為進食做好準備，就能從攝取的食物中獲得能量。在食物稀缺的時代，這能提高個體存活的機率。同樣地，在有害物質進入前，身體的排毒系統提前啟動，個體的生存機率也會比較高。
二○○○年，西比勒?克洛斯特哈爾芬醫師與她的同事在杜塞多夫大學進行了一項實驗，以證明預期性症狀是一種從學習而來的反應。研究團隊請參與者進入一個繪有條紋圖案的圓筒內，並坐在一張椅子上。圓筒旋轉時，大腦會受到欺騙，使人產生正在移動的錯覺，進而引發動暈症。研究團隊讓一半的參與者在坐進圓筒前一小時喝果汁，而另一半的參與者是在坐進去的當下喝果汁。結果顯示，第二組的人對果汁的味道產生了明顯的厭惡感。當他們再次被要求喝果汁時，喝的量比之前少，也比另一組較早喝果汁的人少。這很可能是因為他們把果汁與隨後出現的噁心感聯結在一起了。
治療過程的不愉快經驗，也會讓人把噁心感和某些外在環境連結在一起。這種情況在兒童風濕病的治療中相當常見。患有這種疾病的孩子需要定期服用或注射甲氨蝶呤。荷蘭烏特勒支大學醫學中心的亞歷克斯?范德梅爾醫師研究了甲氨蝶呤的副作用，結果顯示，每三個孩子就有一個會出現「預期性噁心」。有趣的是，孩子們有噁心感的時機並不盡相同，但共通點就是看到某些會聯想到該藥物的事物。有些孩子一走進診間就感到反胃，有些孩子則是在看到針筒或藥錠的當下，還有些孩子只要看到黃色的東西就會想吐，沒錯，那就是甲氨蝶呤的顏色。成年人還能夠理解，為了讓病況變好，要忍受一下噁心感，但對孩子來說就很難接受。體驗過反安慰劑效應的人，會對看病吃藥有負面的觀感，而這種態度又會讓人更容易受到反安慰劑效應的影響。此外，反安慰劑效應不光是會帶來副作用，還可能影響到治療本身的效果。
